Ivosidenib v léčbě recidivujícího cholangiokarcinomu –⁠ kazuistika

Možnosti léčby cholangiokarcinomu

Zlatým standardem 1. linie paliativní systémové terapie recidivujícího CCA je od roku 2010 kombinace gemcitabin + cisplatina. U této kombinace je prokázáno delší celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) v porovnání s monoterapií gemcitabinem. K prioritám dalšího výzkumu a vývoje patří co nejpřesnější zacílení léčby pomocí molekulárního profilování.

Ivosidenib

Ve studii ClarIDHy z roku 2020 byl testován nízkomolekulární inhibitor enzymu izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1) –⁠ ivosidenib. Ve srovnání s placebem prokázal zdvojnásobení mediánu OS (10,3 vs. 5,1 měsíce) a dobrý bezpečnostní profil. Ivosidenib je schválen pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s mutací IDH1^R132 ve 2. a dalších liniích léčby. Dávkování je nastaveno na 500 mg p.o. 1× denně. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří únava, nauzea, průjem, zvracení, snížená chuť k jídlu, ascites, anémie nebo prodloužení intervalu QTc na EKG.

Durvalumab

Další léčebnou strategií u pacientů s cholangiokarcinomem je imunoterapie. Navzdory nízké incidenci prediktorů odpovědi na imunoterapii existují důkazy, že CCA jsou imunogenní tumory. Imunoterapie v kombinaci s chemoterapií byla testována ve studii TOPAZ-1, která prokázala, že kombinace plně humanizované IgGκ monoklonální protilátky durvalumabu s chemoterapií prodlužuje medián OS v porovnání se samotnou chemoterapií o 20 %. Dávkování durvalumabu činí 1500 mg v kombinaci s chemoterapií každé 3 týdny, v případě monoterapie každé 4 týdny. V Česku není léčba durvalumabem v současné době hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Sekvenování nové generace

Sekvenování nové generace (NGS) je nejnovější technika molekulárně genetického vyšetření, které má značný potenciál a v onkologii významně napomáhá k ovlivnění nemoci pomocí cílené léčby. Vyšetření je indikováno jak v čase primodiagnostiky například u cholangiocelulárního karcinomu, tak v období probíhající léčby nebo po vyčerpání různých léčebných strategií.

Popis případu: cílená léčba recidivujícího CCA

Zahájení terapie

Pacientem je 71letý muž s duplicitním vysoce rizikovým karcinomem prostaty (dg. 2021) a cholangiokarcinomem pT1b pN0 M0 stadia 1B po hemihepatektomii v červenci 2022. Po 9 měsících od zákroku byla potvrzena recidiva onemocnění s mnohočetnou diseminací v dutině břišní –⁠ karcinomatóza peritonea, bránice a metastázy plic.

Proběhlo vyšetření pomocí NGS a v březnu 2023 byla zahájena 1. linie paliativní chemoterapie (cisplatina + gemcitabin). Zároveň byla na zdravotní pojišťovnu odeslána žádost o přidání imunoterapie (durvalumab). Pojišťovna žádost zamítla a pacient zvolil imunoterapii coby samoplátce. Od 5. série tak probíhala léčba chemoterapeutickým režimem (cisplatina D1, 8 + gemcitabin D1, 8) spolu s durvalumabem (v dávce 1500 mg každé 4 týdny).

Nežádoucí účinky a ukončení 1. linie léčby

Chemoterapie byla provázena hematologickou toxicitou (protrahovaná trombocytopenie s neutropenií grade III), kterou bylo nutné řešit podáváním růstových faktorů. Kumulace toxicity cisplatiny vedla k úpravě medikace a od 6. série pacient pokračoval pouze v monoimunoterapii durvalumabem. Po 3 aplikacích došlo k elevaci jaterních transamináz a do terapie byla přidána hepatoprotektiva, po nichž se jaterní parametry postupně normalizovaly. V listopadu 2023, po 6 sériích monoimunoterapie, ovšem došlo k progresi onemocnění a 1. linie léčby byla ukončena.

2. a 3. linie: režim FOLFOX nahrazen ivosidenibem

Vyšetření NGS potvrdilo mutaci IDH1, nádor byl mikrosatelitově stabilní (MSS) s nízkou mutační náloží (3,1 mut/Mb). Na zdravotní pojišťovnu byla odeslána žádost o schválení cílené léčby ivosidenibem, která není v Česku hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Žádost byla zamítnuta, a pro 2. linii léčby byl tedy zvolen režim FOLFOX (5-fluorouracil, oxaliplatina, leukovorin). Tolerance chemoterapie byla hodnocena jako špatná, došlo k protrahované hematologické toxicitě a rozvoji omezující neurotoxicity. Opakovaná žádost o úhradu léčby ivosidenibem byla s ohledem na mutaci IDH1 odeslána do pacientovy nové zdravotní pojišťovny, tentokrát s kladným výsledkem. Po 4. sérii chemoterapie byl tedy režim FOLFOX ukončen a v lednu 2024 byla zahájena cílená terapie ivosidenibem v dávce 250 mg 2-0-0 tbl. denně.

Restagingové CT vyšetření po 3 měsících ukázalo velikostní progresi stávajících ložisek a nově i kostní metastázy. Financování další terapie ivosidenibem bylo ze strany zdravotní pojišťovny zamítnuto a pacient se rozhodl pro léčbu coby samoplátce. Její tolerance byla i nadále dobrá, bez hematologické a gastrointestinální toxicity i bez kardiálních potíží. Po dalších 3 měsících byla po vyšetření PET/CT konstatována stabilizace onemocnění a opakovaná žádost o úhradu terapie ze strany zdravotní pojišťovny byla tentokrát schválena.

Pacient absolvoval paliativní radioterapii na paži a sedací kost. Následně došlo k přerušení léčby ivosidenibem pro nežádoucí účinky –⁠ jednalo se o periferní otoky dolních končetin s nutností diuretické terapie a podávání kortikoidů. V prosinci 2024 bylo provedeno další PET/CT vyšetření, které neukázalo nová ložiska a pacient pokračoval v léčbě ivosidenibem. Na konci března 2025, kdy byla zjištěna progrese onemocnění a nově metastázy v mozku, byla terapie ivosidenibem ukončena. V dubnu 2025 pacient absolvoval radioterapii na oblast mozkovny.

4. linie léčby zahájena v dobrém somatickém stavu

Pacient byl v celkově dobrém výkonnostním stavu (PS 1) a mohla být zahájena 1. série 4. linie paliativní chemoterapie režimem FUFA de Gramont. Před 2. sérií ovšem došlo k masivní plicní embolizaci a nemocný během hospitalizace zemřel.

Celková doba trvání paliativní onkologické péče pro cholangiocelulární karcinom v tomto případě činila 22 měsíců, přičemž 15 měsíců byl pacient léčen ivosidenibem.

Závěr

Prezentovaná kazuistika ukazuje možný průběh 4 linií léčby cholangiokarcinomu a potvrzuje, že molekulární testování u pacientů s touto diagnózou je vhodné provést co nejdříve, ideálně před zahájením terapie. Léčba generalizovaného CCA si u prezentovaného pacienta navíc žádala maximální trpělivost a spolupráci s lékaři týkající se opakovaného jednání se zdravotními pojišťovnami kvůli financování léčby.

(pak)

Zdroj: Kislanová A. Cílená léčba ivosidenibem u recidivujícího cholangiokarcinomu –⁠ kazuistika. Onkologická revue 2025; 12 (6): 372–376.