Problematika metastazujících kožních spinocelulárních karcinomů hlavy a krku

Souhrn

Incidence kožních spinocelulárních karcinomů (cSCC), stejně jako jejich metastazujících forem, trvale roste. Spádovou lymfatickou oblastí pro většinu cSCC hlavy jsou parotické lymfatické uzliny (LU). Metastázy se objevují často jako izolovaná recidiva v odstupu po resekci primárního nádoru. Riziko metastazování lze velmi málo specificky stratifikovat známými klinicko-patologickými parametry. Rozvoj metastáz zásadně zhoršuje výbornou prognózu lokalizovaných forem na pouhých 50–65 % 5letého přežití. Velmi důležitá je proto adekvátní resekce kožního nádoru; elektivní lymfadenektomie není u cSCC indikována. Parotické metastázy vyžadují vzhledem k rychlému agresivnímu růstu radikální multimodální terapii: kompletní chirurgickou resekci (cestou parciální (I, II), totální (I–IV), případně rozšířené parotidektomie) s elektivní nebo terapeutickou krční disekcí (ND –⁠ neck dissection) následovanou adjuvantní radioterapií (RT), případně chemoradioterapií. Po ukončení léčby je nezbytná pravidelná dispenzarizace především rizikových forem cSCC zahrnující také spádový lymfatický systém.

Klíčová slova:

parotidektomie – kožní spinocelulární karcinom – karcinom příušní slinné žlázy – parotické metastázy

Úvod

Nemelanomové zhoubné nádory kůže představují nejčastější malignitu celosvětově. Bazocelulární karcinom (BCC) tvoří téměř dvě třetiny všech případů a jednu třetinu představuje spinocelulární karcinom (SCC), který –⁠ na rozdíl od BCC –⁠ vykazuje tendenci k lymfogennímu šíření. Incidence obou typů těchto nádorů v posledních desetiletích výrazně narůstá.

Hlavními příčinami tohoto trendu jsou prodlužující se průměrná délka života, zvýšená kumulativní expozice UV záření v důsledku úbytku ozonové vrstvy a změny životního stylu. Zvýšené riziko rozvoje kožních nádorů mají jedinci se světlým fototypem kůže, genetickými predispozicemi (např. albinizmus, xeroderma pigmentosum) a imunosuprimovaní pacienti (např. příjemci transplantátů nebo hematoonkologicky nemocní). V České republice vzrostla incidence kožních SCC (cSCC) za poslední čtyři dekády pětinásobně na cca 270 nově diagnostikovaných případů na 100 000 obyvatel. Nejvýraznější nárůst byl zaznamenán ve věkové skupině nad 70 let [1, 2]. Až 90 % případů kožních SCC je diagnostikováno v oblasti hlavy, která je nejvíce vystavena působení zevních karcinogenních faktorů [3–5].

 

Rizika

Prognóza lokalizovaného primárního cSCC po adekvátní chirurgické léčbě je velmi příznivá –⁠ specifické pětileté přežití přesahuje 95 % [4, 5].

Naopak nepříznivý průběh je typický pro pacienty s uzlinovými metastázami, které –⁠ obdobně jako u jiných karcinomů oblasti hlavy a krku –⁠ snižují přežití přibližně o 50 %. Specifické pětileté přežití se u těchto pacientů většinou pohybuje pouze lehce nad touto hranicí [6–11].

Výskyt uzlinových metastáz u cSCC celého těla zpravidla nepřesahuje 3–5 % [7, 8]. V případě tumorů lokalizovaných na hlavě a krku je incidence vyšší, obvykle 6–10 % [6, 9, 12], výjimečně i více [13]. Přesto incidence spolehlivě zůstává hluboko pod hranicí 20 %, která by obecně indikovala profylaktické odstranění spádových lymfatických uzlin (LU) u slizničních karcinomů hlavy a krku [14].

Retrospektivní studie identifikovaly řadu klinických a histopatologických rizikových faktorů primárního nádoru i charakteristik pacienta, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem uzlinových metastáz (tab. 1) [15].

Většina těchto rizikových faktorů se vyskytuje výrazně častěji, než je skutečná incidence metastáz. Tyto znaky lze proto považovat za vysoce senzitivní –⁠ většina metastazujících nádorů vykazuje alespoň jeden z nich. Jsou však současně i málo specifické, neboť řada nádorů splňujících riziková kritéria nikdy nemetastazuje. Specifitu predikce navyšuje kombinace více rizikových znaků.

Všechny cSCC lokalizované na kůži hlavy a krku mají vyšší pravděpodobnost metastázování než nádory vznikající na kůži trupu nebo končetin. Riziko metastáz se navíc liší v závislosti na konkrétní lokalizaci v oblasti hlavy; nejvyšší mají nádory tzv. H zóny: v oblasti ucha a periaurikulární, temporální, na rtech a vermilionu. Tato asociace byla potvrzena řadou nezávislých studií [6, 10, 16–18] a rovněž metaanalýzou [8].

Četné studie potvrdily význam T stadia, resp. velikosti tumoru ≥ 10 mm v oblasti tváře, čela, hlavy či krku, resp. ≥ 6 mm v centrálních částech obličeje (víčka, nos, rty, brada, ucho), jako nezávislých prediktorů uzlinových metastáz, a to již od T1 stadia, resp. velikosti 1 cm [7–10, 16–22]. Vztah mezi T stadiem a výskytem uzlinových metastáz byl prokázán v dřívějších metaanalýzách Roweho a Thompsonové a nedávno i Zengem, která analyzovala celkem 29 000 případů cSCC kůže hlavy a krku ze 43 studií [8, 10, 19].

Hloubka invaze nádoru představuje další silný a významný negativní prognostický faktor, přestože mezi autory neexistuje jednoznačný konsenzus o přesné kritické hranici. Thompson et al. [8], Haisma et al. [6] a Cherpelis et al. [9] ve svých metaanalýzách uvádějí, že riziko regionálních uzlinových metastáz stoupá s narůstající hloubkou invaze, a to již od hodnoty 2 mm. Tento závěr podporují i výsledky analýzy Brantsche et al. [17], která ukazuje, že nádory s invazí do hloubky ≤ 2 mm nevykazují výskyt uzlinových metastáz bez ohledu na T stadium. Naopak tumory infiltrující do hloubky 2–6 mm metastazují přibližně ve 4 % případů a při invazi > 6 mm až v 16 % případů. Hloubka invaze byla také klasifikována dle infiltrace jednotlivých vrstev kůže a podkoží. Riziko metastáz významně stoupá při invazi do podkožního tuku, chrupavky nebo kostních struktur [7, 9, 11, 21, 22].

Nízký stupeň histopatologické diferenciace SCC je signifikantně asociován s vyšším rizikem metastáz. Tento vztah potvrdili na statisticky významné úrovni mnozí autoři ve svých studiích [7, 16, 18, 19, 21–23], stejně jako v několika metaanalýzách [6, 7, 19]. Většina autorů označuje za rizikový především nízký stupeň diferenciace (G3), avšak výjimečně byla statisticky významná asociace potvrzena také u středního stupně diferenciace (G2) [6]. Naopak některé publikované studie tento vztah nepotvrdily [11]. Možným vysvětlením může být absence standardizace při hodnocení gradingu karcinomů, které často obsahují okrsky s různým stupněm diferenciace.

Dalším častým prediktorem incidence metastáz je lokální recidiva kožního nádoru, a to nezávisle na jeho ostatních rizikových faktorech [7, 9, 10, 16].

Imunosuprese pacientů výrazně zvyšuje riziko vzniku cSCC, zhoršuje prognózu a zvyšuje incidenci metastáz. V současnosti je imunosuprese nejčastěji iatrogenního původu, zejména u příjemců transplantátů, což se stává vzhledem k rostoucí prevalenci těchto pacientů překvapivě důležitým faktorem [8, 10, 22].

Perineurální invaze (PNI) je dalším biologickým faktorem pro lymfogenní šíření [8–10, 16, 18, 22]. Obzvláště vysoké riziko je spojeno s invazí nervu ležícího pod úrovní dermis nebo s průměrem ≥ 0,1 mm [24, 25]. Při podezření na PNI je doporučeno doplnit magnetickou rezonanci k potvrzení, resp. přesnému určení rozsahu PNI [25–27].

Aktinická keratóza (AK) představuje nenádorovou patologii, která se může, přestože nepředvídatelně, vyvinout v invazivní cSCC. Je pravděpodobné, že se rozvine i bez jasných známek progrese AK a není obecně považována za přímý přednádorový stav [28].

AK, stejně jako chronické zjizvení, dříve ozářený terén nebo přetrvávající zánět, koreluje s nepříznivou prognózou a zvýšeným rizikem vzniku metastáz u cSCC vznikajících v těchto podmínkách [9, 10, 28].

Za účelem stratifikace rizikovosti primárního nádoru byl navržen klasifikační systém podle Brigham and Women‘s Hospital, založený na analýze 1 818 nádorů. Dle počtu přítomných vysoce rizikových faktorů (průměr nádoru ≥ 2 cm, nízký stupeň diferenciace, perinurální invaze ≥ 0,1 mm, invaze do podkožní, resp. do kosti) rozděluje nádory do čtyř stadií (T1, T2a, T2b, T3). Navržený systém predikuje recidivu, rozvoj uzlinových metastáz a specifické přežití s vyšší specificitou a pozitivní prediktivní hodnotou než 8. vydání AJCC, což pomáhá vyhnout se nadměrnému zařazování nízkorizikových nádorů do vyšších stadií [29, 30].

Vzhledem k nízké incidenci metastáz a nízké pozitivní prediktivní hodnotě současných rizikových znaků není elektivní lymfadenektomie konsenzuálně doporučována. K preciznější stratifikaci rizika bude nezbytné zahrnout i další histopatologické a molekulární parametry, jejichž prediktivní a prognostický význam je v současnosti intenzivně zkoumán, např. exprese PDL-1 [31], dysregulace miRNA [32, 33] nebo genové mutace [34, 35]. Význam žádného z těchto markerů však zatím nepřesáhl experimentální fázi a jejich zavedení do klinické praxe je stále vzdálené.

 

Resekční okraje

Terapie kožních malignit je primárně chirurgická. Klíčovým faktorem úspěšnosti léčby je dosažení histologicky negativních mikroskopických resekčních okrajů. Jejich konsenzuálně doporučená minimální šíře pro chirurga se pohybuje v rozmezí 4–10 mm, v závislosti na pokročilosti nádoru [36, 37]. Doporučená šíře resekčních okrajů by měla anticipovat riziko subklinického šíření nádoru a minimalizovat riziko mikroskopicky inkompletní resekce.

Šíře resekčních okrajů a jejich případná mikroskopická pozitivita jsou považovány za negativní prognostické faktory, které korelují se zvýšeným rizikem lokální recidivy i metastáz. Při nedostatečných, těsných okrajích (méně než doporučovaných 4 mm) nebo při mikroskopicky pozitivních okrajích zhodnocených patologem je indikována reexcize. Je nezbytné zdůraznit, že ani dostatečně radikální resekce nezaručuje trvalou remisi nádoru.

Těsnější „přijatelné“ okraje pod hranicí 4 mm zkoumali různí autoři s rozdílnými závěry. Quaedvlieg neprokázal souvislost mezi šíří vertikálních či horizontálních negativních resekčních okrajů a výskytem uzlinových metastáz [21]. Naproti tomu Jenkins a Stratigos potvrdili vyšší incidenci uzlinových metastáz u tumorů s resekční hranicí < 2 mm, kterou tak považují za kritickou [38, 39]. Význam pozitivních mikroskopických resekčních okrajů jako prediktoru metastáz potvrdili i další autoři [40, 41], přičemž podle Mourouzise je tento parametr nezávislým prognostickým faktorem [42].

Rozsah resekce cSCC v oblasti hlavy často představuje kompromis mezi požadavkem na kompletní odstranění tumoru in sano a funkčním, resp. kosmetickým aspektem. Více než 85 % kožních karcinomů je vzhledem k jejich povrchové lokalizaci diagnostikováno v časných stadiích, která je možné řešit excizí v lokální anestezii s primárním uzávěrem defektu [4]. Pozitivní nebo těsné resekční okraje jsou spojeny s až 40% rizikem lokální recidivy [7, 40]. Ta se většinou objeví do 12 měsíců po operaci, je snadno detekovatelná během dispenzarizace a obecně nemá oproti primárnímu nádoru signifikantně horší prognózu. Problém nedostatečné radikality, resp. ponechání mikroskopicky pozitivních okrajů, je možné účinně řešit Mohsovou mikrografickou chirurgií. Ta významně zvyšuje bezpečnost resekce [10, 40], avšak jedná se o technicky náročnou metodu, která v českém prostředí zatím není běžně dostupná.

 

Regionální metastázy

Diagnostika a diferenciální diagnostika

Po potvrzení diagnózy primárního kožního nádoru je nezbytné dokončit diagnostiku ve smyslu onkologického stagingu. Především musí následovat vyšetření regionálních LU (parotických a krčních). Primárním způsobem hodnocení LU je inspekce a zejména palpace. Ta však může být nespolehlivá, zvláště při lipomatózních změnách v oblasti parotis, proto je nezbytné využití zobrazovacích metod. Ultrasonografie zaujímá v detekci uzlinových metastáz první místo díky své dostupnosti, vysoké senzitivě a specificitě.

Sonografie se v tomto kontextu považuje za dostatečně senzitivní diagnostickou metodu.

Při pozitivním nebo suspektním nálezu je indikována ultrazvukem vedená aspirační cytologická punkce (FNAC) nebo core needle biopsie. V případech nejasných či komplikovaných je vhodné doplnit vyšetření kontrastní CT a/nebo MR, případně PET/CT (obr. 1, 2), které umožňuje kompletní staging onemocnění [27]. Na základě výsledků zobrazovacích metod stanovujeme další terapeutický postup.

Přestože může být lymfatická drenáž v oblasti hlavy relativně variabilní, předpokládáme určité cesty šíření, jejichž znalost usnadňuje identifikaci nejrizikovějších oblastí pro vznik okultních metastáz. Parotické LU jsou lokalizované intraparenchymálně nebo periparoticky subkapsulárně v oblasti příušní žlázy. Tyto LU představují první spádové (sentinelové) LU pro kůži předního skalpu, temporoparietální oblasti, boltce a zevního zvukovodu. Lymfa ze střední části obličeje je primárně odváděna do submentálních a submandibulárních LU.

Distribuce parotických LU je nerovnoměrná: většina z celkových 20–30 LU glanduly parotis se nachází v jejím povrchovém listu, zejména v oblasti II a perikaudálně, kde také metastázy diagnostikujeme nejčastěji [43–45]. Metastázy do ojedinělých (cca 1–3) LU hlubokého laloku příušní žlázy jsou vzácné a vyskytují se téměř výlučně u případů s mnohonásobnými metastázami v povrchovém listu, nikoli izolovaně [46, 47]. Lymfatické uzliny na krku, především jugulární LU v oblastech II a III, bývají metastaticky postiženy až sekundárně po parotických LU [11, 23, 40, 48].

V klinické praxi se nezřídka setkáváme se situací, kdy pacient přicházejí s ložiskem SCC v oblasti příušní žlázy, které představuje první klinický příznak již metastazujícího nádoru, současného, dosud nediagnostikovaného, nebo jako regionální recidiva cSCC v minulosti léčeného.

Parotické metastázy se obvykle manifestují jako rychle narůstající infiltrát fixovaný k okolním tkáním. Trvání obtíží zpravidla nepřesahuje několika týdnů. V pozdějších stadiích může dojít k rozvoji parézy lícního nervu, trofickým změnám či ulceraci kůže nad postiženou oblastí [23].

Incidence parotických SCC se pohybuje kolem 1,0 na 100 000 obyvatel a je celosvětově relativně stabilní, přičemž v posledních desetiletích byl zaznamenán kontinuální roční nárůst o cca 2,5 %. V současnosti zaujímají SCC dokonce první místo v histopatologickém spektru malignit příušní žlázy [3, 13, 49]. Tento trend je logickým důsledkem rostoucí incidence cSCC hlavy a krku, a tedy i jejich metastatických forem [50, 51]. Metastázy z cSCC v tributární parotické oblasti představují více než 90 % případů [52–55]. Metastázy mohou zřídka pocházet také ze slizničních SCC horního aerodigestivního traktu, zejména z nosohltanu a orofaryngu; zcela výjimečně ze vzdálených infraklavikulárních primárních ložisek, jako jsou urogenitální, prsní a plicní karcinomy [53, 56].

V případě každého nově zjištěného parotického ložiska SCC je nezbytné především důsledně vyloučit metastatickou etiologii. Primární parotický SCC je extrémně vzácná klinická jednotka, kterou můžeme stanovit až per exclusionem a musí splňovat přísná klinická i patologická kritéria [57, 58]. Někteří autoři dokonce existenci primárního parotického SCC zpochybňují a každé ložisko považují za metastázu dosud neznámého extraglandulárního nádoru [54, 55].

Naprostou dominanci metastatického nad primárním SCC potvrzují nedávné publikace, např. Aboriado et al. uvedli 50 metastatických z celkových 59 SCC a Bron et al. zaznamenali ze 155 maligních nádorů 101 metastatických, ale žádný primární SCC [59, 60].

Parotické metastázy nejsou klinicky, radiologicky ani histologicky odlišitelné od primárních nádorů, pokud není detekovatelné reziduum infiltrované LU [54, 55]. Klíčovou roli v diferenciální diagnostice hraje anamnéza, zejména aktivní vyloučení předchozího nebo aktuálního maligního nádoru, případně nehistologizované excidované patologie v oblasti kůže či sliznice hlavy a krku. Indikováno je dermatologické vyšetření, panendoskopie aerodigestivního traktu a případně PET/CT vyšetření. Imunohistochemické stanovení exprese p16, resp. přítomnosti lidského papilomaviru (HPV) a viru Epsteina Barrové (EBV) v nádorových buňkách, může silně indikovat původ nádoru v oblasti oro -⁠ či nazofaryngu. Klinická diagnostika cSCC může být obtížná, zvláště pokud je kožní nádor skrytý v terénu jiné chronické kožní patologie nebo pokud byl původní kožní nádor dříve excidován bez adekvátní histologizace. Potvrzení kožního původu SCC může potvrdit genetická analýza zaměřená na tzv. UV signature mutace specifické pro UV zářením indukovanou kancerogenezi. UV signature je charakterizována podílem specifických mutací: ≥ 60 % C®T substitucí na dipyrimidinovém konci DNA a ≥ 5 % CC®TT dinukleotidových substitucí [57, 60–62]. Navzdory vysoké specifitě je tato metoda zatím pro klinickou praxi limitována vysokou cenou a metodologickou náročností (tab. 2) [35, 63].

O’Brien et al. publikovali poznatky, že prognóza pacientů s cSCC hlavy je významně lepší u pacientů s metastázami omezenými pouze na parotické LU ve srovnání s těmi, kteří mají metastázy v krčních LU nebo v obou skupinách LU. Na základě výsledků této prospektivní studie (87 pacientů) navrhli samostatnou klasifikaci postižení parotických a krčních LU –⁠ tzv. P3N2 systém [51]. Podobné závěry, které zdůrazňují negativní prognostický význam současných metastáz i v extraparotických LU, potvrdily i další studie [63, 64].

Naopak jiní autoři neshledali důvod pro oddělené hodnocení parotické oblasti od celkového krčního lymfatického systému, jejich závěry podporují společnou klasifikaci všech postižených LU (parotických i krčních) podle počtu a velikosti metastáz, resp. přítomnosti extrakapsulárního šíření. Tento přístup je také reflektován v poslední aktualizaci TNM klasifikace, 8. vydání [65–70].

 

Chirurgická léčba regionálních LU

Indikace elektivní

Incidence lymfogenních parotickýchmetastáz u cSCC zdaleka nedosahuje20 %, což je považováno za hranici indikace elektivní disekce regionálních LU u slizničních karcinomů hlavy a krku [14]. Proto není elektivní lymfadenektomie (parotidektomie ani krční disekce (ND)) u cSCC konsenzuálně doporučována [15].

K rezervovanému postoji k profylaktickým výkonům na příušní žláze přispívá i relativně vysoké riziko pooperační morbidity, zejména parézy lícního nervu (n. VII), syndromu Freyové a first bite syndromu [47, 71–75].

Prognostický přínos elektivní parotidektomie hodnotilo několik studií, většinou však s malými soubory pacientů. Hoch et al. např. u 13 pacientů s vysoce rizikovým cSCC zjistili okultní parotické metastázy pouze v jednom případě. Podobně Osborn et al. neodhalili žádné okultní metastázy u 19 pacientů po elektivní parotidektomii provedené během totální aurikulektomie procSCC [72, 75].

Naopak Kadakia et al. považují elektivní parotidektomii za indikovanou u pacientů s rizikovými faktory, u nichž byla zjištěna incidence okultních metastáz až 23 %. Mezi tyto rizikové faktory patří stadium nádoru > T1, přítomnost perineurální nebo intravaskulární invaze. Podobně Yoon et al. doporučují tento výkon u pacientů s SCC zevního ucha s invazí do chrupavky a nízkým stupněm diferenciace [76, 77]. Dürová et al. doporučují provést elektivní parotidektomii (I, II) u pacientů s krčními metastázami cSCC lokalizovanými v tributární oblasti parotických LU [78].

Cannon et al. ve své nedávné prospektivní studii u pacientů s T4 stadiu cSCC potvrdili incidenci okultních nodálních metastáz až u 36 % a potvrdili, že elektivní lymfadenektomie významně zlepšuje přežití a lokální kontrolu onemocnění [79]. Několik dalších autorů však hodnotilo výsledky pacientů po elektivní chirurgii jako srovnatelné s pečlivým sledováním bez jasného doporučení [6, 39].

Dilema elektivních výkonů na spádových LU lze částečně řešit identifikací sentinelové uzliny (SLU), která je rutinně využívána u maligních melanomů (MM) a kožních malignit trupu a končetin. U tumorů hlavy a krku však SLU nebývá často prováděna kvůli značné anatomické variabilitě lymfatických cest a překrývání aktivity radiofarmaka, což může vést k falešné identifikaci SLU. Navíc exstirpace vybrané LU je spojena s vysokým rizikem poškození větví lícního nervu (n. VII), které procházejí parenchymem slinné žlázy [80]. Přestože někteří autoři publikovali vysokou spolehlivost SLU u malignit kůže hlavy a krku dosahující 94–95 %, je většina studií zatížena malými soubory pacientů a tento koncept je stále přijímán rezervovaně [81].

Elektivní parotidektomii indikujeme u nádorů v tributární oblasti parotis metastazujících do krčních lymfatických uzlin a elektivní krční disekci, pokud nádor již metastazuje do parotis.

Zahrnutí elektivní parciální parotidektomie (I, II) při terapeutické ND u primárních nádorů lokalizovaných v oblasti tributární pro parotis považujeme za racionální, jelikož riziko okultních parotických metastáz přesahuje 20 %, přestože mezinárodní doporučení nejsou zcela explicitní a publikované literární údaje jsou omezené na málo početé soubory [67, 78].

Obdobně, při pozitivních parotických metastázách detekujeme cca u 20 % pacientů okultní metastázy i v krčních LU. Proto většina autorů doporučuje spolu s parotidektomií vždy provést i elektivní ND [6, 23, 43, 52, 55, 69, 73, 82]. Phisterer et al. analyzovali přes 2 400 případů v retrospektivní databázové studii a potvrdili benefit END. Naopak vynechání END bylo spojeno s trojnásobným zvýšením rizika úmrtí, nezávisle na podání adjuvantní RT [52].

Doporučovaný rozsah END popsal Nobis a později jej upřesnili další autoři. Měl by reflektovat lokalizaci primárního kožního nádoru: pro nádory obličeje a přední části krku se doporučuje ND I–III, pro aurikulární a fronto-temporo-parietální nádory ND II–III a pro tumory lokalizované retroaurikulárně a v zadním skalpu ND II–V [23, 60, 74]. V oblasti V byl detekován významně vyšší výskyt okultních metastáz u cSCC aurikulárních a retroaurikulárních lokalizací, u ostatních nádorů incidence nepřesahuje 4 % [44, 83].

 

Indikace terapeutická

V léčbě parotických metastáz je chirurgická resekce modalitou první volby. Tradičně byla u metastatických SCC v oblasti příušní žlázy preferována totální konzervativní parotidektomie (I–IV). Tento přístup vychází z principů léčby primárních malignit parotis, kde je u pokročilých klinických stadií a/nebo u tumorů s rizikovým histologickým typem, ke kterému patří i SCC, doporučeno odstranění celé žlázy [52, 55, 81–83].

Dle současných názorů, za předpokladu zajištění kompletní resekce nádorového ložiska, je možné považovat za dostatečný i méně radikální výkon: parciální parotidektomii (I, II) omezující se na resekci povrchového listu. Tento přístup zohledňuje předpokládaný způsob metastatického šíření a denzitu LU koncentrovaných převážně v povrchovém laloku příušní žlázy. Neexistují prospektivní studie, které by jednoznačně prokázaly prognostický benefit totální parotidektomie oproti parciální (I, II) (TPE vs. PPE). Retrospektivní data některých autorů naznačují potenciální přínos TPE, avšak bez definitivního potvrzení [52, 55, 69, 82, 83]. Dürová et al. ve své studii uvádějí až 28% incidenci metastáz v hlubokém laloku příušní žlázy, přičemž 5 % případů mělo metastázy izolované pouze v hlubokém laloku. Na základě svých výsledků doporučují provádět TPE [78]. Podobně Thom et al. na souboru 42 pacientů s metastatickým postižením povrchových laloků po TPE a krční disekce (ND) detekovali okultní metastázy v hlubokém laloku u 26 % pacientů a v krčních LU u 31 % pacientů. Ve většině případů detekoval okultní metastázy současně v obou lokalitách. Touto léčbou byla dosažena výborná 5letá lokoregionální kontrola onemocnění v 93 % případů. Autoři však nemohli svá data porovnat s kontrolní skupinou léčenou pouze PPE (I, II) [84]. Zůstává otázkou, zda adjuvantní radioterapie (RT) po méně radikální operaci (PPE (I, II)) může spolehlivě eradikovat mikrometastázy v hlubokých lalocích a zda je PPE (I, II) z hlediska radikality dostatečná [47, 78]. Volbu PPE (I, II) podporuje nízké riziko okultních metastáz v hlubokém laloku (< 20 %) a absence prokázaného prognostického přínosu elektivní disekce hlubokého laloku [46, 47]. V Kampelově souboru tvořily PPE (I, II) 60 % výkonů, TPE byla indikována pouze při zjevné makroskopické invazi hlubokého laloku. Přitom skryté metastázy v hlubokém laloku po TPE nebyly potvrzeny u žádného pacienta [47]. Metaanalýza sedmi studií neprokázala významný prognostický rozdíl mezi TPE a PPE (I, II), což je v souladu s mezinárodními doporučeními (NCCN), které rutinní provádění TPE nedoporučují [15, 85].

Jednoznačnou indikací k totální, případně rozšířené parotidektomii zůstává zjevné postižení hlubokého laloku příušní žlázy, resp. nádorová infiltrace okolních měkkých tkání [60, 86, 87]. Lícní nerv a jeho větve by měly být resekovány pouze při makroskopicky zjevné infiltraci nádorem [52, 55, 60, 82, 83]. Neexistují důkazy podporující prognostický význam elektivní radikální resekce lícního nervu (která je spojena s výraznou pooperační morbiditou) [84, 87].

U pacientů s klinicky pozitivním nálezem metastáz v krčních LU byla dříve doporučována terapeutická ND I–V. Podle současných poznatků se rozsah výkonu modifikuje dle pokročilosti metastáz a lokalizace kožního nádoru. Pro pokročilá stadia metastáz (cN2b–3) se doporučuje stále ND I–V. Pro časná stadia (cN1–2a) postačuje ND v rozsahu: I–IV při primárním nádoru v přední části hlavy a krku, II–V pro nádory boltce, retroaurikulární oblasti či zadního skalpu [23, 83, 88].

 

Radioterapie

Radikální chirurgická resekce s bezpečnými resekčními okraji je klíčovým předpokladem dobré prognózy. Neúplná resekce s ponecháním i mikroskopického nádorového rezidua nemůže být plně kompenzována následnou RT. Adjuvantní RT je indikována na základě výsledků pooperační histologické analýzy disekovaných LU. Přidání adjuvantní RT snižuje riziko lokálních i vzdálených metastáz a významně zlepšuje prognózu pacienta. Je doporučována u všech stadií pokročilosti metastáz s vyjimkou nejnižšího (pN1), u kterého není nezbytná.

V případech, v nichž pooperační histologické vyšetření potvrdí rizikové faktory (perineurální či intravaskulární invazi, extrakapsulární šíření nebo mikroskopicky pozitivní resekční okraje), by měla být podána adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie [23, 57, 69, 86].

Mnohé studie prokázaly významný prognostický benefit multimodální léčby ve smyslu lepšího přežití i lokální kontroly po chirurgické resekci s adjuvantní RT či chemoradioterapií ve srovnání s pacienty léčenými pouze chirurgicky [6, 40, 55, 57, 59, 60, 89].

Samostatná RT ani multimodální nechirurgická léčba nedosahují výsledků srovnatelných s chirurgickou léčbou nebo kombinací chirurgie a RT. Používá se pouze v případech, kdy není operace možná.

 

Prognóza

Prognóza metastazujících cSCC je velmi nepříznivá a vyžaduje radikální léčbu ve všech stadiích. Mnozí autoři identifikovali řadu dalších zásadních prognostických faktorů asociovaných s horší prognózou, týkajících se jak samotného metastatického ložiska, tak i pacienta: velikost nádoru > 6 cm [69, 89], případně ≥ 4 cm [57], přítomnost krčních uzlinových metastáz [40, 57, 59], paréza n. VII [40, 89], extraparenchymální šíření [55, 57], histologický stupeň diferenciace G2–3 [52], věk pacienta [40, 52, 57], černá rasa [52]. Významně negativně ovlivní prognózu také nedostatečná chirurgická resekce s mikroskopicky pozitivními resekčními okraji [65, 86] stejně jako pouze monomodalitní ve srovnání s multimodalitní léčbou [40, 59].

Extrakapsulární šíření metastáz mimo pouzdro LU je považováno za významný negativní biologický faktor, který je zohledněn i v TNM klasifikaci [68]. Vyšší frekvence extranodálního šíření (ECE –⁠ extracapsular extension) u metastáz v příušní žláze ve srovnání s krčními LU byla potvrzena několika studiemi s incidencí 40–85 % [86, 90]. Biologická podstata časného ECE v intraparotických LU však zůstává neobjasněna [47, 87, 90]. Z klinického hlediska jsou tyto případy charakterizovány velmi dynamickým růstem –⁠ progrese probíhá často během několika týdnů –⁠ a jsou obvykle diagnostikovány pozdě, v nejpokročilejším stadiu (N3b) [57, 69].

 

Dispenzarizace

Dispenzarizace pacientů po léčbě cSCC, především rizikových forem, by měla být cílená na časnou detekci nejen lokální recidivy, ale i regionálních uzlinových metastáz (parotických i krčních). Charakter dispenzarizace by měl zohlednit i k významně odlišná rizika pacientů po léčbě lokalizovaného onemocnění (5leté specifické přežití přesahuje 95 % po adekvátní chirurgické resekci) oproti pacientům s již metastazujícími nádory (5leté specifické přežití 50–65 % a interval bez recidivy 55–75 %) [40, 52, 57, 60, 86]. V kožním nálezu těchto pacientů je častá nejen lokální recidiva, ale i výskyt multiplicitních cSCC, který se objeví až u 60 % pacientů během 10 let v oblasti kůže hlavy a krku, často v terénu chronických kožních patologií, které mohou ztěžovat časnou diagnostiku. Metastatické šíření se může klinicky manifestovat s delším časovým odstupem od primárního cSCC, často bez přítomnosti kožní recidivy. Většina autorů uvádí průměrný interval 4–13 měsíců, přičemž maximální zaznamenaný odstup byl do 3 let [7, 86]. Doporučeno je velmi pečlivé sledování pacientů ideálně po dobu alespoň 2–4 let. Po tomto období je pravděpodobnost výskytu uzlinových metastáz prakticky zanedbatelná. Po ukončení léčby metastatického onemocnění a s ohledem na riziko vzdáleného relapsu je vhodné zařadit kromě pravidelné kontroly lokoregiolního nálezu i pravidelné celotělové PET/CT vyšetření [27].

 

Závěr

Významně narůstá incidence cSCC, a tím i metastáz do regionálních LU, které očekáváme nejčastěji v oblast parotické žlázy. Riziko incidence metastáz lze stratifikovat pouze známými klinicko-patologickými parametry primárního kožního nádoru, které jsou ovšem málo specifické. Časový vztah mezi metastatickým ložiskem a primárním kožním nádorem je velmi variabilní. Parotické metastázy, které klinicky připomínají solitární nádor slinné žlázy, jsou často prvním příznakem nebo jedinou formou recidivy onemocnění. Vzhledem k nízké celkové incidenci metastáz cSCC není indikována elektivní terapie. Riziko nádoru pro rozvoj metastáz lze proto zohlednit především v intenzitě následné dispenzarizace, která by měla zahrnovat nejen kožní nález, ale i pravidelné vyšetřování spádových LU. V případě prokázané intraparotické metastázy je nutné provést urychleně parotidektomii s ND a adjuvantní radioterapii.

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

 

Grantová podpora

Podpořeno MZ ČR –⁠ RVO (FNOl, 00098892) a interním grantem IGA LF 2025-13.