Viscerální leishmanióza jako příčina horečky nejasného původu: jedinečný obraz nemoci na [􀍷􀍾F]-FDG PET/ CT

Souhrn

Následující kazuistické sdělení popisuje případ 69letého muže s viscerální leishmaniózou. Progresivně se horšící klinický stav nemocného spolu s chudým nálezem na zobrazovacích metodách a nespecifickými laboratorní nálezy vedly k diagnostickým úskalím tohoto v České republice raritně zachyceného infekčního onemocnění. Práce je doplněna o přehled recentních epidemiologických dat, diagnostických postupů a léčbu leishmaniózy.

Klíčová slova:

leishmanióza – PET/CT – horečka nejasného původu – hepatopatie

Hybridní zobrazování pomocí [¹⁸F]-FDG PET/CT je jednou z nejrozšířenějších, nejmodernějších a dynamicky se rozvíjejících metod užívaných zejména v onkologické diagnostice. Pozitronová emisní tomografie (PET) poskytuje funkční snímky, které zobrazují průměrnou distribuci radiofarmaka – „zobrazení metabolizmu“ v definovaném časovém okamžiku. Daná distribuce radiofarmaka je posuzována pomocí kvantitativního ukazatele, standardizované hodnoty utilizace (SUV – standardized uptake value) měřené v jeden časový okamžik. Sdružuje výhody rutinně užívaných metod – pozitronové emisní tomografie (PET) a výpočetní tomografie (CT) [1,2].

V současné době je 2-[¹⁸F]-fluoro-2-deoxy-D-glukóza nejrozšířenějším radiofarmakem pro PET/CT vyšetření, zejména pro její dobrou dostupnost a relativně dlouhý fyzikální poločas rozpadu ¹⁸F (T1/2 = 110 min). Další výhodou radiofarmaka je jeho dobře prozkoumaná farmakokinetika, která vychází z glykolýzy. Jelikož jde o strukturální analog 2-deoxy-D-glukózy, je stejně jako glukóza transportován do buňky glukozovými transportéry. Intracelulárně je radiofarmakum analogicky ke glukóze fosforylováno hexokinázou na FDG-6-fosfát, který kvůli přítomnosti navázaného radioizotopu nepokračuje dál v glykolytické dráze a hromadí se v buňce v závislosti na intenzitě jejího glukózového metabolizmu. Většina nádorových či zánětlivých buněk (neutrofily a aktivované makrofágy) má ve srovnání s normálními tkáněmi vysokou glykolytickou aktivitu. Skutečnost, že i zánětlivá ložiska jsou hypermetabolická, může být zároveň příčina falešné pozitivity u vyšetření prováděných z onkologické indikace. V těchto situacích bývá odlišení etiologie mnohdy obtížné a je nám nápomocná morfologická charakteristika akumulujících lézí z CT části vyšetření. Své uplatnění má [¹⁸F]-FDG PET/CT také v pátrání po zánětlivém fokusu v daných indikacích: horečky nejasného původu, spondylodiscitida, vaskulitida velkých tepen, infekty cévních protéz a infekční endokarditida [1,2].

Obr. 1a) Vstupní sonografi cké vyšetření – jaterní parenchym přiměřené
echostruktury a zvyšené echogenity.
Fig. 1a) Initial ultrasound examination – hepatic parenchyma of
adequate echostructure and increased echogenicity.

Obr. 1b) Kontrolní sonografi cké vyšetření s progresí hepatopatie
– jaterní parenchym zvýšené echogenity a výrazně difuzně
mapovité echostruktury.
Fig. 1b) Follow-up ultrasound examination with progression of hepatopathy
– hepatic parenchyma with increased echogenicity and
markedly diff use patchy echostructure.

Vzhledem k rostoucí dostupnosti a počtu indikací pro PET/CT vyšetření se stále častěji objevují nálezy, které jsou nespecifické nebo nedostatečně charakterizované, což vede k širší diferenciální diagnostice. Jednou z těchto vzácných, avšak možných diagnóz s nespecifickým PET/CT obrazem je i leishmanióza. Jedná se o onemocnění způsobené intracelulárními parazity rodu Leishmania, který zahrnuje více než 20 morfologicky nerozlišitelných druhů. Přenašečem leishmanií je krevsající hmyz dvou rodů – Phlebotomus (ve Starém světě) a Lutzomyia (v Novém světě). Lidské leishmaniózy jsou většinou zoonózy. Infekce leishmaniemi vždy začíná v kůži, kde může být lokalizována po celou dobu onemocnění (kožní leishmanióza), nebo přestupuje do sliznic (kožně-slizniční, mukokutánní leishmanióza), či po téměř zanedbatelné kožní fázi invaduje vnitřní orgány (viscerální leishmanióza).

Viscerální leishmanióza (VL), známá jako kala-azar (black fever, černá horečka), je smrtelná v 95 % neléčených případů. Nejvíce výskytů je hlášeno z Brazílie, východní Afriky a Indie. Leishmanie napadají monocyto-makrofágový systém a způsobují organomegalii a pancytopenii, přičemž typické příznaky zahrnují horečku, splenomegalii a úbytek hmotnosti. Bez léčby pacienti umírají do 2 let, často na sekundární infekce či těžkou anemii [3,4]. Příznaky onemocnění se mohou rozvinout až po několika letech, zejména u asymptomatických jedinců, u nichž dojde k sekundárnímu potlačení imunitního systému (HIV, imunosupresivní terapie, koinfekce apod.) [5].

Diagnostika VL závisí zejména na laboratorních metodách včetně sérologických nástrojů, na morfologickém průkazu intracelulárních parazitů v kostní dřeni nebo na detekci nukleových kyselin prvoků za pomoci polymerázové řetězové reakce (PCR – polymerase chain reaction) [6]. I přesto může být diagnostika velmi obtížná, zdlouhavá a může vést k řadě diagnostických rozpaků zejména kvůli omezeným zkušenostem s touto nozologickou jednotkou v České republice. Národní referenční centrum pro analýzu epidemiologických dat uvádí v součtu deset hlášených případů leishmaniózy v období roků 2015–2024.

Popis případu

Muž (69 let), dosud léčený pro diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenzi a dyslipidemii, byl od prosince 2023 došetřován pro perzistentní horečky a suchý kašel. Dlouhodobě si stěžoval na únavu, malátnost, zpomalenost, nechutenství a dušnost. Při klinickém vyšetření byla přítomna hepatomegalie 3 cm pod pravým žeberním obloukem. Provedená laboratorní vyšetření odhalila zvýšené zánětlivé parametry: C-reaktivní protein 110 mg/l (norma do 10 mg/l), prokalcitonin 1,10 µg/l (norma do 0,50 µg/l), hladina laktátdehydrogenázy 14,43 µkat/l (norma do 4,1 µkat/l), aminotransferázy ALT 3,69 µkat/l (norma do 0,78 µkat/l), AST 3,04 µkat/l (norma do 0,67 µkat/l). Dále pro elevaci D-dimerů (21 000 µg/l [norma do 700 µg/l]) byla provedena CT angiografie plicnice, která vyloučila tromboembolickou příhodu. V krevním obraze dominovala středně těžká až těžká normocytární normochromnní anemie s hodnotami hemoglobinu mezi 80 a 90 g/l, lehká trombocytopenie 90 × 10⁹/l a lymfopenie s absolutní počtem lymfocytů 0,55 × 10⁹/l. Opakovaný kultivační ani sérologický screening neodhalil etiologické infekční agens. Nemocný byl empiricky léčen perorálními antibiotiky s pouze malým přechodným efektem.

Obr. 3a) Biopsie jater, barvení dle Giemsa – průkaz amastigotů
s odlišením kinetoplastu a jádra (šipka).
Fig. 3a) Liver biopsy, Giemsa staining – detection of amastigotes
with distinction of the kinetoplast and nucleus.

Obr. 3b) Biopsie jater, barvení hematoxylinem-eosinem – lymfoidní
infi ltrát s drobnými granulomy. Intracytoplazmatické mikroorganizmy
histiocytů v granulomech (šipka).
Obr. 3b) Liver biopsy, hematoxylin-eosin staining – lymphoid infi ltrate
with small granulomas. Intracytoplasmic microorganisms in
histiocytes within the granulomas.

Cestou gastroenterologie byla doplněna tranzientní elastografie jater s nálezem fibrózy stadia S0 F2–3 (obr. 1a), splenomegalie a dále byla zjištěna hraniční pozitivita protilátek anti-LKM (anti-liver kidney microsomal antibody) a anti-sp100, která byla ovšem při opakovaném vyšetření negativní. Doplněná gastroskopie odhalila chronickou gastrobulbitidu s prokázaným pozitivním testem na Helicobacter pylori, který byl řádně eradikován kombinací klaritromycinu, doxycyklinu a inhibitoru protonové pumpy, koloskopie byla s negativním nálezem.

V rámci dalšího komplexního došetřování se zaměřením na pátrání po neoplastickém procesu byla mimo jiné provedena elektroforéza sérových bílkovin s imunofixací a nálezem 11,96 g/l paraproteinu IgG kappa. V únoru 2024 bylo přistoupeno k prvnímu celotělovému [¹⁸F]-FDG PET/CT vyšetření. Toto vyšetření prokázalo zvýšenou difuzní akumulaci radiofarmaka v kostní dřeni, známou hepatomegalii, nicméně nemocný byl během vyšetření značně neklidný a nespolupracující, a proto nebylo možné spolehlivě hodnotit akumulaci radiofarmaka v oblasti epigastria.

Pro suspekci na monoklonální gamapatii pacient podstoupil vyšetření kostní dřeně včetně aspirace a trepanobiopsie s opětovně diagnosticky nepřínosným závěrem hyperplastické, pravděpodobně reaktivní hematopoezy bez průkazu detekce maligní populace. Vzhledem k diagnostickým rozpakům a setrvalým febrilním stavům, které vedly ke schvácenosti nemocného a celkovému zhoršování jeho stavu, bylo v květnu 2024 provedeno opětovné, tentokrát validní [¹⁸F]-FDG PET/CT vyšetření, které odhalilo difuzně zvýšenou akumulaci v lymfatických uzlinách při jaterním hilu do velikosti 22 × 10 mm (SUV_max 4,7) a v obou lalocích zvětšených jater (SUV_max 7,9), na CT byla popsána difuzně zhrubělá struktura parenchymu jater (obr. 2).

Obr. 4a) Fyziologická distribuce
[18F]-FDG PET, ilustrační obrázek z archivu
KNM FNOL.
Fig. 4a) Physiological distribution
of [18F]-FDG PET, illustrative image from
the archive of the Department of Nuclear
Medicine, Faculty hospital Olomouc.

Obr. 4b) [18F]-FDG PET obraz superscanu
jater.
Fig. 4b) [18F]-FDG PET image of liver
superscan.

S přihlédnutím k horšícímu se stavu nemocného, k minerálovému rozvratu, opakovaným hospitalizacím s neúčelnou širokospektrální antibiotickou terapií a k progresi hepatopatie – dle elastografie stadium S0 F4 (obr. 1b) – byla v červnu 2024 indikována necílená biopsie jater. V histologickém vzorku byla popsána periportální steatóza s vícečetnými drobnými epiteloidními granulomy, překvapivým nálezem byly histiocyty s intracytoplazmatickými mikroorganizmy (obr. 3a, b). Diferenciálně diagnosticky bylo pomýšleno na leishmaniózu, histioplazmózu, salmonelózu, toxoplazmózu a Q-horečku. Sérologické, mikroskopické, PCR a sekvenační vyšetření v Národní referenční laboratoři pro diagnostiku tropických parazitárních nemocí potvrdilo leishmaniózu s původcem Leishmania infantum. Při opakovaných cílených dotazech nemocný přiznává v předchorobí cesty na balkánský poloostrov, kde pravděpodobně došlo k nákaze. Pacient byl předán k další terapii na Kliniku infekčních nemocí Fakultní nemocnice Bulovka, kde byla zahájena antiparazitární léčba miltefosinem, která byla zvolena s ohledem na přítomnou renální insuficienci. Na zavedené terapii byl nemocný afebrilní, s poklesem zánětlivých parametrů a úpravou renálních funkcí. V kontrolních nátěrech kostní dřeně byly ojediněle nalezeny leishmanie. Po 4 měsících léčby bylo provedeno kontrolní ultrasonografické vyšetření s nálezem parciální regrese strukturálních změn parenchymu jater.

Diskuze

Horečka nejasného původu (FUO – fever of unknown origin) je diferenciálně diagnostický problém, který vyžaduje integraci různých klinických a diagnostických postupů k dosažení přesné diagnózy [7–9]. Konvenční i hybridní zobrazovací metody nukleární medicíny hrají významnou roli v diagnostickém algoritmu FUO při pátrání po možném infekčním fokusu nebo nádorové infiltraci. Pacienti s FUO, kteří jsou indikováni k provedení [¹⁸F]-FDG PET/CT vyšetření, představují stále rostoucí skupinu vyšetření na PET/CT pracovištích. Jak je z naší kazuistiky patrné, spolupráce nemocného a technicky precizně provedené vyšetření je zásadní pro validní interpretaci získaných dat.

Dle dostupné literatury existuje jen několik případových studií o použití [¹⁸F]-FDG PET/CT pro hodnocení pacientů s VL, všechny dostupné případy popisují pouze fokální či difuzní akumulaci radiofarmaka ve zvětšené slezině nebo extrasplenicky (kostní dřeň, lymfatické uzliny). Retrospektivní italská studie z let 2008–2017 semikvantitativně analyzuje 23 případů VL, PET pozitivní nález byl zaznamenán pouze u imunokompetentních jedinců a většina pacientů měla popsanou akumulaci ve slezině (difuzní nebo fokální) [10].

Naše kazuistika je výjimečná popisem difuzní akumulace radiofarmaka ve zvětšených játrech – obrazem tzv. superscanu jater a lymfatických uzlin v hilu jater (obr. 2). O takovém PET obraze viscerální leishmaniózy se autorům nepovedlo najít v literatuře zmínku.

Superscan je v nukleární medicíně užívané označení pro typ rozložení radiofarmaka v těle při difuzním metastatickém postižení skeletu na celotělových kostních scintigramech. Podobný termín se používá i u [¹⁸F]-FDG PET/CT zobrazování a je popsán jako primární vychytání radiofarmaka v jednom orgánu či orgánovém systému s redukcí nebo úplnou absencí aktivity v těch orgánech, které jsou normálně spojeny s fyziologickou distribucí [¹⁸F]-FDG. Orgány vykazující normální fyziologický příjem jsou zejména ledviny a vývodný močový systém, mozek a srdce (obr. 4a) [9]. Hepatický superscan, v literatuře nazývaný i jako tzv. horká játra, je charakterizován intenzivní akumulací radiofarmaka v játrech s potlačením pozadí fyziologické aktivity (obr. 4b) [11,12].

Difuzní intenzivní příjem [¹⁸F]-FDG v játrech je na PET zobrazování neobvyklým nálezem a je zpravidla spojen s malignitami, jako jsou masivní difuzní metastatické postižení jater (zejména při metastatickém postižení u karcinomu prsu), primární jaterní lymfom, difuzní angiosarkom jater, sekundární leukemické postižení jater a další. Infekční etiologie, jako je jaterní tuberkulóza nebo hepatitida způsobená různými infekčními agens, obvykle způsobí zvýšený příjem v játrech bez významného potlačení pozadí fyziologické aktivity [13–15]. Velmi vzácně se mohou i infekční nemoci manifestovat obrazem jaterního superscanu, což je situace v našem případě.

Závěr

Viscerální leishmanióza je velmi závažné infekční onemocnění, které představuje diagnostickou i terapeutickou výzvu. Precizní anamnéza včetně kompletní epidemiologické anamnézy je klíčová ke správnému nasměrování diagnosticko- -terapeutické rozvahy, zkracuje a usnadňuje cestu ke správné diagnóze a chrání pacienta před rizikem pozdních, život ohrožujících komplikací onemocnění.

Viscerální leishmanióza by měla být diferenciálně-diagnosticky zvažována při nálezu FDG-pozitivních ložisek sleziny a event. i jater u pacientů z endemických oblastí nebo s cestovatelskou anamnézou do zemí s vysokou incidencí leishmaniózy.