Klinický význam mikrometastáz karcinomu prsu v sentinelové uzlině


The Clinical Significance of Sentinel Lymph Node Micrometastases in Breast Cancer

Objective:
The advent of sentinel lymph node biopsy and improvements in histopathological and immunohistochemical analysis has increased the rate at which micrometastases are identified. However their significance has been the subject of much debate. Published studies have reported divergent results regarding the significance and implications of axillary lymph node micrometastases. Some studies demonstrate no associations, whilst others have found these to be indicators of poor prognosis, associated with non-SLN involvement, in addition to local and distant failure. The objective of our study was to evaluate the impact of sentinel lymph node micrometastatic cancer to prognosis of the disease.

Design:
Retrospective study.

Setting:
Departments of Gynecology and Obstetrics, Faculty Hospital, Prague.

Methods:
From January 2000 to December 2006 in 87 cases with sentinel axillary node negative cancer we reexamined the axillary tissue blocks by serial sectioning, haematoxilin-eosin staining and immunohistochemistry. Additional 15 cases of micrometastatic sentinel node involvement detected by frozen section were included. The overall and disease free survivals of patients with sentinel negative status (N0-67 cases) and with sentinel node micrometastases (Nmic-35 cases) were evaluated. The median follow-up was 60 months (24-96 months).

Results:
Micrometastases (Nmic) were found in 20 cases (23%). From the group of 67 nodes negative patients (N0) in 7 cases (10.5%) developed tumor recurrence and from the group of 35 Nmic in 5 cases developed five tumor recurrences (13.3%). In the group of N0 patients developed 2 regional recurrences and 3 patients died, but 2 patients died of other causes. In the group of Nmic developed one regional recurrence and 3 patients died of generalization of disease.

Conclusion:
Our study demonstrated that the presence of sentinel node micrometastases is associated with risk of development of distant metastases and generalization of the disease, but not with higher risk of regional recurrence.

Key words:
micrometastases, sentinel lymph node, breast cancer.


Autoři: P. Strnad 1;  L. Rob 1;  P. Škapa 2;  H. Stankušová 3;  K. Michalová 4;  J. Chod 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Lukáš Rob, CSc. 1;  Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha 2;  Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN Motol, Praha 3;  Klinika nukleární medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha 4
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2008, 73, č. 6 s. 360-364

Souhrn

Cíl studie:
Zavedení biopsie sentinelové uzliny do rutinní praxe a zlepšení metodik histopatologického a imunohistochemického vyšetření přineslo vyšší frekvenci detekovaných mikrometastáz. V současné době není jednotný názor na klinický význam těchto mikrometastáz, publikované studie o vztahu mezi přítomností mikrometastázy a průběhem onemocnění přinášejí rozdílné výsledky. Cílem studie bylo vyhodnocení vlivu mikrometastáz karcinomu prsu v sentinelové uzlině k průběhu onemocnění.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika FN Motol, Praha.

Metodika:
Retrospektivně bylo vyšetřeno 87 případů negativity sentinelové uzliny z období od ledna 2000 do prosince 2006. Tkáňové bločky uzlin byly sériově vyšetřeny metodou hematoxilin-eozinem a imunohistochemicky. Dále bylo vyhodnoceno dalších 15 případů mikrometastatického postižení sentinelových uzlin ze stejného období, které bylo nalezeno již při zpracování uzliny v průběhu operace metodou „zmrazeného řezu“. U 67 žen s negativním nálezem v sentinelové uzlině a u 35 žen s mikrometastázou byl vyhodnocen průběh onemocnění. Průměrná délka sledování žen byla 60 měsíců (24-96 měsíců).

Výsledky:
V původně negativním souboru sentinelových uzlin bylo sériovým vyšetřením a imunohistochemicky nalezeno 20 případů (23 %) mikrometastáz. Ve skupině žen s negativním nálezem (N0) došlo v 7 případech k vývoji recidivy nádoru (10,5 %) a ve skupině 35 žen s mikrometastázou (Nmic) nastala recidiva v 5 případech (13,3 %). Ve skupině N0 jsme pozorovali dvě regionální recidivy a tři úmrtí, ze kterých však dvě úmrtí nesouvisela se základním onemocněním. Ve skupině Nmic došlo k jedné regionální recidivě a ke třem úmrtím následkem generalizace nemoci.

Závěr:
V naší studii byl prokázán vztah mezi přítomností mikrometastázy a rizikem vývoje vzdálených metastáz a generalizací nemoci, avšak nikoli vztah k riziku regionální recidivy nemoci.

Klíčová slova:
mikrometastázy, sentinelová uzlina, karcinom prsu.

ÚVOD

Stav lymfatických uzlin je jedním z rozhodujících prognostických faktorů karcinomu prsu a má rozhodující vliv na strategii další léčby. Postižení uzlin nádorem je považováno za prognosticky nepříznivý faktor a indikuje nasazení systémové léčby. V případě negativního nálezu bývají však popisovány recidivy nemoci do 5 let až u 15 až 20 % žen. Poměrně častá frekvence recidiv v případech negativity axilárních uzlin vedla k řadě retrospektivních studií, které revidovaly původně negativní bioptické vzorky uzlin. Metodami sériového vyšetření uzliny barvené hematoxylin-eozinem (H&E) a imunohistochemickým stanovením (IHC), především cytokeratinů byly nalezeny v původně negativních lymfatických uzlinách mikrometastázy karcinomu s frekvencí mezi 9 – 33 % [8].

Za mikrometastázu v uzlině je považováno nádorové depozitum velikosti 0,2–2 mm. Takovéto depozitum nelze většinou rutinním histopatologickým vyšetřením detekovat a spekuluje se o tom, že výskyt mikrometastáz bude spojen s vyšším rizikem recidivy a jsou tedy nepříznivým prognostickým faktorem. Nádorová depozita menší než 0,2 mm jsou prokazována pouze imunohistochemicky a označují se jako „izolované nádorové buňky“ (ITC). Při sledování vztahu mezi přítomností mikrometastáz a průběhem onemocnění výsledky jednotlivých studií vykazovaly značnou heterogenitu. Některé studie nalezly v případech výskytu mikrometastáz horší průběh nemoci [5, 21, 22], některé nikoli [12, 13, 16, 19].

V současné době, kdy je biopsie sentinelové uzliny již standardem chirurgické intervence v axile, patologové stále častěji nalézají přítomnost mikrometastáz. Cílem naší práce bylo retrospektivní vyhodnocení klinického významu nalezené mikrometastázy ve vztahu k prognóze žen a určení rizika postižení nesentinelových axilárních uzlin.

SOUBOR A METODIKA

V letech 2000–2007 bylo na gynekologicko-porodnické klinice FN Motol provedeno 337 biopsií sentinelové uzliny. Absence postižení uzliny nádorem byla nalezena ve 241 případech (71,5 %), postižení nádorem v 81 případech (24 %). V 15 případech, kdy peroperační vyšetření uzliny detekovalo přítomnost mikrometastázy (4,5 %) byla provedena disekce axily. Ve všech 15 případech mikrometastáz v sentinelové uzlině nebyly v uzlinách vyšší etáže nalezeny další makro- či mikrometastázy. Vybrané případy 87 negativních nálezů v sentinelových uzlinách z období 2000–2006 byly retrospektivně sériově vyšetřeny pro potvrzení či vyloučení přítomnosti mikrometastáz. V roce 2008 bylo provedeno vyhodnocení průběhu onemocnění u tohoto souboru 87 žen společně vyhodnocením klinického stavu 15 žen s nalezenými mikrometastázami již při peroperačním vyšetření. Průměrná doba sledování byla 60 měsíců s rozptylem od 24 do 96 měsíců. Základní charakteristiky sledovaných souborů žen jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab. 1. Základní charakteristiky sledovaných souborů žen (N0-negativní nález, Nmic-mikrometastáza v uzlině)
Základní charakteristiky sledovaných souborů žen (N0-negativní nález, Nmic-mikrometastáza v uzlině)

METODIKA HISTOPATOLOGICKÉHO HODNOCENÍ

Sentinelová uzlina odeslaná k peroperačnímu vyšetření technikou „zmrazeného řezu“ (FS) byla rozdělena na dvě poloviny tak, aby se při prokrajování dostala do řezu v největším rozměru. Z poloviny uzliny zmrazené v tekutém dusíku byl odkrojen řez pro peroperační vyšetření. V případě sporného nálezu bylo provedeno přikrojení uzliny. Zmrazený bloček byl z uzliny po odkrojení řezů pro FS rozmražen a spolu s druhou polovinou uzliny fixován v 10% pufrovaném formolu 24 hodin a dále zpracován běžnou parafinovou metodou.

Z parafinových bločků z každé uzliny byly připraveny obvykle tři řezy pro barvení hematoxylinem-eozínem. V uzlinách, kde nebyl nález zcela jasný a vzešlo podezření na metastázu, bylo provedeno další prokrojení uzliny a imunohistochemické vyšetření protilátkami proti širokospektrému cytokeratinu Anti-Human Cytokeratin AE1/AE 3 (DAKO), nebo proti Cytokeratinu large spektrum (Immunotech). Pro detekci mikrometastáz byly parafínové bločky z vybraného souboru 87 negativních sentinelových uzlin dále prokrájeny v intervalu 0,2 mm, vyšetřeny metodou hematoxylin-eozínem a rutinně imunohistochemicky polyklonálními protilátkami (Cytokeratin large spectrum – Immunotech), Anti-Human Cytokeratin AE1/AE3 (DAKO) a monoklonálními protilátkami (Anti-Human Cytokeratin, Clone MNF 116 (DAKO) a Anti-Human Epithelial Membrane Antigen (EMA)(DAKO). Reakce byly vizualizovány za použití DAB (diaminobenzidin) (FLUKA).

VÝSLEDKY

Ze sériového zpracování 87 původně negativních sentinelových uzlin byly mikrometastázy nalezeny ve 20 případech (23 %). Ve 12 případech byly nalezeny mikrometastázy mezi 0, 2–2 mm a v 8 případech byly imunohistochemicky detekovány pouze izolované nádorové buňky (20 %). To je podstatný rozdíl proti 4,5% frekvenci mikrometastáz nacházených peroperačním vyšetřením metodou FS. V těchto 15 případech (4,5 %) byla provedena disekce axily a všechny uzliny byly bez dalších mikro či makrometastáz. Postup další onkologické léčby se tedy podstatně nelišil, protože všechny ženy byly léčeny jako „node negativní“ podle obvyklých parametrů jako: velikost nádoru, grade, věk, stav hormonálních receptorů a úroveň exprese ERB2.

V říjnu 2008 byl vyhodnocen stav sledovaného souboru žen.Ve skupině žen s mikrometastázou (Nmic) bylo zaznamenáno pět recidiv (14,3 %) a ve skupině s negativním nálezem v axile (N0) bylo recidiv sedm (10,5 %). K manifestaci všech recidiv došlo do 24 měsíců od primární léčby. Tabulka 2 zobrazuje zastoupení různých druhů recidiv (lokální, regionální a vzdálené) ve sledovaných skupinách žen.

Tab. 2. Frekvence recidiv ve sledovaných skupinách žen
Frekvence recidiv ve sledovaných skupinách žen

Při rozboru recidiv a úmrtí ve skupině žen s negativním nálezem v sentinelové uzlině jsme nalezli u jedné ženy lokální recidivu nádoru v kontralaterálním prsu, ve dvou případech regionální recidivu v axile a tři úmrtí, avšak z toho dvě nesouvisely s karcinomem prsu (kardiovaskulární příhody).

Ve skupině žen s mikrometastázou v sentinelové uzlině se vyskytly dvě lokální recidivy (jednou operovaný a jednou kontralaterální prs), jedna regionální recidiva současně se vzdálenou metastázou v hrudní páteři s následnou generalizací a úmrtím a ve dvou případech se objevila náhlá generalizace nemoci s úmrtím. Společným faktorem recidiv u většiny žen mimo dvou úmrtí na kardiovaskulární komplikace byla absence systémové léčby, v převážné většině ženy užívaly adjuvantní hormonální léčbu. Avšak podle současných guidelines léčby až na jeden případ nebyla chemoterapie u těchto žen indikována.

Statisticky nebyl prokázán významný rozdíl ve frekvenci metastáz mezi oběma soubory, avšak při podrobnějším rozboru se zdá být přítomnost mikrometastáz spojená s horší prognózou onemocnění. Přítomnost mikrometastázy v sentinelové uzlině v našem souboru však nebyla spojena s vyšší frekvencí regionálních recidiv, jak by se dalo předpokládat.

V souboru 35 mikrometastáz v sentinelové uzlině jsme nalezli mikrometastázy v 77,1 % a izolované nádorové buňky detekované pouze imunohistochemicky ve 22,9 %. Popsané recidivy pocházely vždy ze skupiny žen s mikrometastázami.

DISKUSE

Přítomnost mikrometastázy v sentinelové uzlině představuje dilema pro další postupy léčby. Peroperační detekce mikrometastázy metodou zmraženého řezu je nahodilou záležitostí, v našem souboru to představovalo 4,5 % případů. Podle současných pravidel léčby je tento nález indikací k disekci axily, avšak my jsme v žádném případě v získaných uzlinách nenalezli nádorové postižení, byť jen mikrometastázou. Na druhou stranu sériové zpracování a imunohistochemické vyšetření původně negativních uzlin odhalilo 23% frekvenci mikrometastáz. Toto zpracování vyžaduje čas a výsledek je znám až dlouho po operaci. V naší práci jsme u skupiny žen s mikrometastázou nalezli jednu regionální recidivu a tato recidiva byla spojena s manifestací vzdálené metastázy. V tomto případě nebyla podána indikovaná systémová léčba (chemoterapie). Ve skupině s negativním nálezem v sentinelové uzlině jsme zaznamenali dvě regionální recidivy, opět u těch žen bez systémové léčby (chemoterapie).

Naskýtá se tedy otázka, jestli má být provedena v případech detekované mikrometastázy systematická disekce axily. Dilema dalšího postupu léčby v těchto případech řešilo mnoho studií. Van Deurzen [9] nalezl v případech výskytu izolovaných nádorových buněk v sentinelové uzlině postižení dalších uzlin metastázou ve 13 %, při nálezu mikrometastázy byla frekvence postižení 20 % a v případech makrometastázy dosáhlo postižení již 48 %. Tato studie podporuje stávající management léčby, kdy při detekci mikrometastázy je indikována kompletní axilární disekce. Podle další studie vynechání kompletní disekce axily u stadia pNmic při velikosti nádoru do 2 cm vedlo až ke 20% frekvenci reziduální nemoci [18]. Houvenaeghel [11] doporučuje vynechání axilární disekce při nálezu mikrometastázy jen u minimálního rizika jako například u nádorů ve stadiu pT1a, pT1b nebo u stadia pT1a-b-c s histotypem tubulárního, koloidního nebo medulárního karcinomu. Další studie podporují vynechání disekce axily jen při prognosticky příznivých parametrech primárního nádoru velikost tumoru do 2 cm, absence lymfangioinvaze a hodnoty mitotického indexu pod 10 % [4], některé studie neprokázaly vyšší frekvenci axilárních recidiv či zhoršení prognózy nemoci u Nmic v sentinelové uzlině a doporučují disekci axily vynechat [14, 16]. V roce 2008 publikovali autoři z Tampy výsledky sledování velkého souboru 2408 žen. V případech mikrometastázy v sentinelové uzlině nalezli postižení dalších uzlin u 9 (3 %) žen. Avšak v průběhu 7 let sledování nenalezli rozdíly v intervalu přežití ve skupině Nmic a N0 [6]. Nízká frekvence regionálních recidiv ve skupině Nmic a absence postižení ostatních uzlin v našem souboru podporují názor o možnosti selektivního vynechání disekce axily u prognosticky příznivých parametrů nádoru (velikost do 5 mm, grade 1, absence lymfangioinvaze), nebo v případě malého objemu metastatického postižení (izolované nádorové buňky - ITC) detekovaného pouze imunohistochemicky.

O prognostickém významu mikrometastatického postižení sentinelové uzliny se stále diskutuje. Řada studií prokázala při výskytu mikrometastáz zhoršení prognózy nemoci [5, 15, 18, 21, 22]. Naopak, některé studie významné zhoršení prognózy nenalezly [12, 13, 16, 19].

Výsledky Milánské studie uvádějí zvýšení rizika Nmic proti N0 dané indexem HR (hazard ratio) = 1,5 pro interval bez nemoci ve 4letém intervalu sledování. Interval přežití mezi oběma skupinami nebyl odlišný, avšak doba sledování pro tento parametr byla velmi krátká [5]. V další studii nebyl nalezen rozdíl v průběhu onemocnění (DFI, OS) mezi pNmic a pN0, a autoři nevidí proto indikaci k adjuvantní chemoterapii u pNmic [10]. Závěry studie z Bordeaux vyznívají obdobně, mikrometastatické postižení uzliny samo o sobě není indikací k adjuvantní chemoterapii [17]. Výraznou heterogenitu studií je možné dokumentovat výsledky dvou rozdílných studií z letošního roku. Tan [23] v souboru 368 žen s negativním nálezem v uzlinách po dobu dvaceti let sledování nalezl signifikantní zhoršení prognózy nemoci v souvislosti s mikrometastázou, zatímco Bulte a kolektiv [2] nikoli.

V současné době biopsie sentinelové uzliny a pečlivějšího histopatologického vyšetření s používáním imunohistochemických metod stoupá frekvence záchytu mikrometastatického postižení uzliny. Avšak mikrometastázy detekované jen imunohistochemicky nezhoršovaly interval přežití žen [10], ani nebyly spojeny s vyšší frekvencí regionálních recidiv [14].

Nádorové mikrometastázy v sentinelové uzlině je nutno posuzovat v kontextu s parametry primárního nádoru a také s metodou detekce a uložením metastáz v uzlině. Například jednotlivé nádorové buňky zachycené imunohistochemicky v subkapsulárním sinusu uzliny jsou důkazem schopnosti nádorových buněk překonat anatomické bariéry, nemusí být však důkazem jejich schopnosti přežít v imunologicky nepříznivém prostředí lymfatické uzliny. Stejně tak nádorové buňky obklopené leukocyty a jinými imunologickými elementy mají dvě možnosti: budou tímto systémem zničeny, nebo založí ložisko, které poroste. Přítomnost nádorových buněk v parenchymu uzliny signalizuje jejich schopnost zde přežít. Avšak stejně jako v předchozím případě zbývá objasnit otázku, zdali tato nádorová depozita zde budou růst, nebo regredovat.

Naše zkušenosti s lymfatickým mapováním sentinelové uzliny přinesly doklady o poměrně velmi rychlém lymfatickém proudění, kdy barvivo po 2 minutách od aplikace je „dopraveno“ až do axilárních uzlin. Vzhledem k prokázanému benignímu mechanickému transportu epiteliálních buněk je možné předpokládat delší expozici sentinelové uzliny nádorovým buňkám a určitou roli imunitního dozoru při jejich likvidaci nebo toleranci. Daleko častěji byly nalezeny izolované nádorové buňky po intervencích jako „core cut“ biopsie nebo po masáži prsu po aplikaci lymfotropního barviva [7, 20]. Ve shodě s uvedenými autory jsme v našem souboru osmi žen (22,9 %) s nálezem ITC nezaznamenali nádorovou recidivu. Tři případy generalizace onemocnění a úmrtí ve skupině Nmic jsou signálem pro intenzivnější výzkum významu mikrometastáz v periferní krvi a kostní dřeni. Angioinvaze provází malignity od velmi časných stadií a cirkulující nádorové buňky v periferní krvi jsou prokazovány až u 60 % žen s karcinomem prsu. Nádorové buňky karcinomu prsu v kostní dřeni mohou mít funkci tzv. kmenových buněk [1]. Zaměření výzkumu tímto směrem by mohlo objasnit nevysvětlitelné generalizace nemoci při negativním nálezu v uzlinách. K sledování významu cirkulujících nádorových buněk přispívají výsledky dalších studií, které prokázaly kapacitu uzlinových metastáz růst pouze v lymfatické tkáni (uzlinách) bez schopnosti zakládat orgánové metastázy. Postižení axilárních uzlin by mělo znamenat pouze prognostický faktor schopnosti nádoru zakládat vzdálené metastázy, avšak nikoli přímým přestupem z uzlin, nýbrž jinou (hematogenní) cestou [3].

ZÁVĚR

Ve sledovaném souboru negativních sentinelových uzlin byla sériovým vyšetřením nalezena 23% frekvence mikrometastáz. Dalším sledováním průběhu onemocnění u skupiny žen s Nmic a s N0 jsme neprokázali signifikantní rozdíl ve frekvenci lokálních či regionálních recidiv. Ve skupině Nmic však bylo více úmrtí na generalizaci nádoru, které není možné vysvětlit nálezem nádoru v uzlinách. Přítomnost mikrometastázy je nutno hodnotit jako rizikový faktor a další léčbu navrhnout v souvislosti s dalšími biologickými parametry primárního nádoru. Nedomníváme se, že přítomnost ITC v sentinelové uzlině je rizikovým faktorem, který by měl měnit průběh léčby. Další výzkum v oblasti angiogenního šíření nádoru je nezbytný.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR 8874-3.

MUDr. Pavel Strnad, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5


Zdroje

1. Alix-Panabieres, C., Muller, V., Pantel, K. Current status in human breast cancer micrometastases. Curr Opin Oncol, 2007, 19, 6, p. 1463-1472.

2. Bulte, CS., van der Heiden-van der Loo, M., Hennipman, A. Axillary recurrence rate after tumour negative and micrometastatic positive sentinel node procedures in breast cancer patients, a population based multicenter study. Eur J Surg Oncol, 2008, (Epub ahead of print).

3. Cady, B. Should positive sentinel node cases have a further axillary dissection? Breast Cancer Online, 2006, 9, 8, p. 1-5, e32.

4. Carcoforo, P., Maestroni, U., Querzoli, P., et al. Primary breast cancer features can predict additional lymph node involvement in patients with sentinel node micrometastases. World J Surg, 2006, 30, 9, p. 1653-1657.

5. Colleoni, M., Rotmensz, N., Peruzzoti, G. Size of breast cancer metastases in axillary lymph nodes: clinical relevance of minimal lymph node involvement. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 1379-1389.

6. Cox, CE., Kiluk, JV., Riker, AI., et al. Significance of sentinel lymph node micrometastases in human breast cancer. J Am Coll Surg, 2008, 206, 2, p. 261-268.

7. Diaz, NM., Cox, CE., Ebert, M., et al. Benign mechanical transport of breast epithelial cells to sentinel lymph nodes. Am J Surg Pathol, 2004, 28, 12, p. 1641-1645.

8. Dowlatshahi, K., Fan, M., Snider, HC., Habib, F. Lymph node micrometastases from breast carcinoma. reviewing the dilemma. Cancer, 1997, 80, 7, p. 1188-1197.

9. Van Deurzen, CH., Hobbelink, MG., Seldenrijk, CA., et al. Predictive value of tumor load in breast cancer sentinel lymph nodes for second echelon lymph node metastases. Cell Oncol, 29, 6, 2007, p. 497-505.

10. Gobardhan, PD., Elias, SG., Madsen, EVE., et al. Prognostic value of micrometastases in sentinel lymph nodes of patients with breast carcinoma: a cohort study, Ann Oncol, 2008, (Epub ahead of print).

11. Houvenaeghel, G., Nos, C., Mignotte, H., et al. Micrometastases in sentinel lymph node in a multicentric study: predictive factors of nonsentinel lymph node involvement – Groupe des Chirugiens de la Federation des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol, 2006, 24, 12, p. 1814-1822.

12. Chapgar, A., Middleton, LP., Sahin, AA., et al. Clinical outcome of patients with lymph node-negative breast carcinoma who have sentinel lymph node micrometastases detected by immunohistochmistry. Cancer, 2005, 104, 8, p. 1581-1586.

13. Kahn, HJ., Hanna, WM., Chapman, JA., et al. Biological significance of occult micrometastases in histologically negative axillary lymph nodes in breast cancer patients using the recent American Joint Committee on Cancer breast cancer staging system. Breast J, 2006, 12, 4, p. 294-301.

14. Kamath, VJ., Giuliano, R., Dauway, EL., et al. Characteristics of the sentinel node in breast cancer predict further involvement of higher-echelon nodes in the axilla: a study to evaluate the need for complete axillary lymph node dissection. Arch Surg, 2001, 136, 6, p. 688-692.

15. Kuijt, GP., Voogd, AC., van de Poll-Franse, LV., et al. The prognostic significance of axillary lymph-node micrometastases in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol, 2005, 31, 5, p. 500-505.

16. Langer, I., Marti, WR., Guller, U., et al. Axillary recurrence rate in breast cancer patients with negative sentinel node (SLN) or SLN micrometastases: prospective analysis of 150 patients after SLN biopsy. Ann Surg, 2005, 241, 1, p. 152-158.

17. De Mascarel, I., MacGrogan, G, Debled, M., et al. Distinction between isolated tumor cells and micrometastases in breast cancer is it reliable and useful? Cancer, 2008, 112, 8, p. 1672-1678.

18. Menes, TS., Tartter, PI., Mizrachi, H., et al. Breast cancer patients with pN(i+) and pN1(mi) sentinel nodes have high rate of nonsentinel node metastases. J Am Coll Surg, 2005, 200, 3, p. 323-327.

19. Millis, RR., Springall, R., Lee, AH., et al. Occult axillary lymph node metastases are of no prognostic significance in breast cancer. Brit J Cancer, 2002, 86, 3, p. 396-401.

20. Moore, KH., Thaler, HT., Tan, LK., et al. Immunohistochemically detected tumor cells in the sentinel lymph nodes of patients with breast carcinoma: biologic metastasis or procedural artifact? Cancer, 2004, 100, 5, p. 929-934.

21. Querzoli, P., Pedriali, M., Rinaldi, R., et al. Axillary lymph node nanometastases are prognostic factors for disease-free survival and metastatic relapse in breast cancer patients. Clin Cancer Res, 2006, 12, 22, p. 6696-6701.

22. Susnik, B., Frkovic-Grazio, S., Bracko, M. Occult micrometastases in axillary lymph nodes predict subsequent distant metastases in stage I breast cancer: a case-control study with 15-year follow up. Ann Surg. Oncol, 2004, 11, 6, p. 553-554.

23. Tan, LK., Giri, D., Hummer, AJ., et al. Occult axillary node metastases in breast cancer are prognostically significant: results in 368 node-negative patients with 20-year follow-up. J Clin Oncol, 2008, 26, 110, p. 1803-1809.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2008 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se