Možnosti cílené inhibice von Hippel-Lindauové signální kaskády u karcinomu ledvin

Nejčastější příčina dědičné formy karcinomu ledvin je přenos defektní kopie genu von Hippel-Lindauové (VHL). Většina pacientů (~75 %) se sporadickým karcinomem ledvin vykazuje také přítomnost tohoto aberantního genu VHL. Při jeho absenci dochází k akumulaci hypoxií indukovaného faktoru α (HIF-1α), což následně vede k hyperprodukci některých růstových faktorů jako VEGF (vascular-endothelial growth factor) a PDGF (platelet-derived growth factor). Cílená inhibice této kaskády otevírá nové možnosti terapeutické intervence s pomocí nové generace přípravků jako sorafenib, bevacizumab, everolimus a temsirolimus.

Gen VHL představuje komponentu E3 ubikvitinového ligandového komplexu. Ve stavu normoxie se tento komplex naváže na transkripční faktory HIF-1α, HIF-2α a HIF-3α, což vede k jejich degradaci. Rozhodující je enzymatická hydroxylace prolinového rezidua HIF-1α, jež umožní následnou vazbu s proteinovým komplexem. Během hypoxie hydroxylační proces neprobíhá, a proto ligand nemůže být degradován ubikvitinem zprostředkovanou proteolýzou.

Stejná situace vzniká při defektním genu VHL. Faktor HIF-1α se akumuluje v buňce a po navázání s HIFβ translokuje do jádra. Tento HIFα/β komplex facilituje transkripci genů pro VEGF-A (vede k angiogenezi), PDGF B řetězec, Glut1, TGF-α, EGF receptor typu 1 a erytropoetin. HIF-1α zvyšuje stejně tak expresi tří represorů transkripce (TCF3, ZFHX1 a ZFHX1b) E-cadherinu, čímž stimuluje metastatický proces. Produkované mitotické faktory se navážou na tyrozinkinázové receptory karcinomu nebo stromálních buněk. Tím dojde k aktivaci transdukční intracelulární kaskády, což vede až k hyperproliferaci nádorových buněk.

Přímým zásahem do signalizační kaskády se otevírá možnost cíleného potlačení proliferační aktivity nádoru v jeho jak proximální, tak distální fázi. Sunitinib inhibuje aktivitu tyrozinkinázových domén, čímž se řadí mezi tzv. distální inhibitory.

Metastazující karcinom ledvin reprezentuje velice agresivní formu nádoru, která je rezistentní na konvenční chemoterapii. Donedávna sloužilo jako léčba první volby použití IFN nebo IL-2. Klinické studie potvrdily vyšší medián přežití u pacientů léčených sunitinibem (~47,3 sunitinib/~22,0 INF) a až přibližně 70 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin zaznamenalo parciální nebo úplnou odpověď po léčbě sunitinibem. V současnosti je sunitinib považován za lék první volby u metastatického karcinomu ledvin.

Další skupinu reprezentují tzv. proximální inhibitory. Po jejich užití dochází ke snížení aktivity HIF-1α. Temsirolimus a další látky vykazují také vyšší efektivitu a účinnost léčby. Ačkoliv vytvořit kompletní proximální nebo distální blok se zdá být velice obtížné, nabízí se možnost jejich kombinace, a tedy zastavení celé kaskády inhibicí na více místech současně.

Porozumění postupu přenosu signálu v rámci VHL a HIF signální dráhy umožnilo objev cílené terapie karcinomu ledvin. Nadále však existuje mnoho nevyřešených problémů. Stále zůstává nejasné, jestli hlavní účinek spočívá v inhibici nádorových buněk, nebo okolního stromatu. Nevíme, proč existuje skupina pacientů, která nereaguje na danou terapii (~20 %). Důležitým omezením je také postupná adaptace tumoru po přibližně 6–12 měsících, přičemž mechanismy vedoucí k těmto změnám zůstávají zatím neodhaleny.

(ajo)

Zdroj: Premal H. Patel, Rajendrakumar S.V. Chadalavada, R.S.K. Chaganti, and Robert J.Motzer. Targeting von Hippel-Lindau Pathway in Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(24):7215–7220.