Incidence bronchogenního karcinomu v ČR dosahuje 38/100 000 u žen a 87/100 000 u mužů. Hlavním etiologickým faktorem je kouření. Léčba neoperabilního stadia IIIA, stadia IIIB a IV nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) je paliativní, systémová. V minulosti se opírala pouze o klasickou chemoterapii. Rozvoj analytických možností ovšem přinesl a stále přináší nové zásadní informace o biologii a patofyziologii NSCLC, které svědčí o tom, že molekulární podstata této diagnózy je vysoce heterogenní a na základě přítomnosti kauzálních onkogenních mutací/aberací se rozpadá do řady molekulárně definovaných podjednotek.
V závislosti na přítomnosti aktivační mutace v genu EGFR (kódujícím transmembránový receptor pro epidermální růstový faktor) nebo přestavby ALK (genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu) či ROS1 (tyrosinkinázový membránový receptor ze skupiny inzulinových receptorů) je volena cílená léčba tyrosinkinázovým inhibitorem (TKI) nebo chemoterapie. Jsou nacházeny další potenciální léčebné cíle, např. mutace BRAF. Poslední desetiletí je ve znamení nového rozvoje imunoterapie. Tento příspěvek je věnován podskupině NSCLC s méně častými aktivačními mutacemi EGFR, jejich diagnostice a možnostem léčby.
Četnost aktivačních mutací EGFR u adenokarcinomů je udávána v rozmezí 10–15 %, častěji se vyskytují u žen a nekuřáků. Aktivací receptoru EGFR je spuštěna intracelulární signální kaskáda, jejímž výsledkem je ovlivnění exprese genů vedoucí k buněčné proliferaci. V případě záchytu aktivační mutace je u neoperabilního nebo metastatického onemocnění indikovaná terapie TKI v 1. linii paliativní léčby. Standardně jsou k dispozici EGFR-TKI 1. generace (gefitinib, erlotinib) a 2. generace (afatinib). Mechanismus účinku spočívá v inhibici fosforylace tyrosinkinázové domény, která je lokalizována na intracelulární části receptoru.
Použití TKI je omezeno rozvojem rezistence k léčbě. Selhání 1. linie EGFR-TKI je až v 70 % případů zapříčiněno vznikem rezistentní mutace T790M v exonu 20. Před zahájením cílené léčby je výskyt T790M vzácný (zpravidla ≤ 1 % NSCLC). V případě primárního záchytu T790M by pacient neměl být léčen TKI 1. či 2. generace a měl by být referován ke genetickému testování pro vyloučení zárodečné mutace T790M. Pro léčbu pacientů s prokázanou sekundární mutací T790M se do praxe dostává TKI 3. generace – osimertinib.
Detekce mutace EGFR či genové přestavby genu ALK, popř. ROS1 je součástí standardní diagnostiky NSCLC. Měla by být provedena u všech adenokarcinomů, NSCLC spíše adenokarcinom, NSCLC NOS (not otherwise specified) a u velkobuněčného karcinomu. K vyšetření ALK a ROS1 je třeba tkáňový blok. Mutaci EGFR lze diagnostikovat z formalínem fixované parafinizované tkáně nebo z cytologických preparátů. V posledních letech je možné i stanovení z odběru periferní krve v rámci tzv. tekuté biopsie (liquid biopsy) izolací extrabuněčné nádorové DNA (cfDNA) z plazmy.
Význam mutací EGFR jako prediktoru dobré odpovědi na léčbu EGFR-TKI byl poprvé popsán Lynchem a Paezem v roce 2004. Vyskytují se v exonech 18–21, kde je kódována příslušná intracelulární část receptoru zodpovědná za aktivaci. Nejčastěji jsou diagnostikovány delece v exonu 19 (del19) a bodová mutace v exonu 21 L858R, které představují > 90 % všech mutací. Zbylých 10 % mutací EGFR se nachází na jiných místech v exonech 18–21 a jsou také standardně vyšetřovány.
Del19 a mutace L858R jsou standardními prediktory dobré léčebné odpovědi TKI. Výsledky studií LL3 a LL6 ukázaly, že afatinib významně zlepšil celkové přežití (OS) ve srovnání s chemoterapií u pacientů s del19, nikoli však u pacientů s mutací L858R. Výsledky jsou v souladu s léčbou gefitinibem a erlotinibem. Nebylo provedeno žádné statistické srovnání mezi pacienty s obvyklými a méně častými mutacemi EGFR kvůli vysoké molekulární heterogenitě a relativně malému počtu nemocných s méně častou mutací.
Proto byla v následné subanalýze zkoumána odpověď na afatinib u pacientů s méně častými mutacemi EGFR definovanými jako mutace jiná než del19 nebo L858R. Ze studií LL2, LL3 a LL6 bylo zařazeno 75 pacientů s diagnostikovanou méně častou mutaci, kteří byli léčeni afatinibem. Pro účely analýzy byli pacienti s ohledem na vysoký stupeň molekulární heterogenity rozděleni do tří skupin: 1. bodové mutace nebo duplikace v exonech 18–21; 2. de novo mutace T790M, a to samostatně či v kombinaci s jinou mutací; 3. inzerce v exonu 20.
Efekt léčby afatinibem byl nejnižší u pacientů s inzercí v exonu 20 (celková četnost odpovědi [ORR] 8 %, doba přežití bez progrese [PFS 2,7] měsíce. Příčinou je pravděpodobně jiná strukturální část receptoru EGFR kódovaná v exonu 20. Tato zjištění ukazují, že EGFR-TKI by mohly být u této podskupiny pacientů považovány za neúčinné.
Byla pozorována široká škála odpovědí u pacientů s de novo mutací T790M v exonu 20 v závislosti na míře zastoupení alel s výskytem rezistentní mutace; dalším důvodem je častý paralelní výskyt s jinou aktivační mutací, např. L858R. V případě vysokého zastoupení T790M nemocní neprofitovali z léčby EGFR-TKI 1. či 2. generace; tito pacienti jsou vhodní k terapii TKI 3. generace osimertinibem.
Afatinib byl naopak vysoce efektivní v případě méně častých mutací v exonu 18 (G719C, G719S, G719A), dále exonu 21 (L861Q) a exonu 20 (S768I), a to při jejich samostatném výskytu i v kombinaci. Výsledky byly srovnatelné např. s mutací L858R.
Analýza je ovlivněna nízkým počtem pacientů s těmito mutacemi. Výrazně převažovali pacienti asijské populace, u nichž se EGFR-mutovaný NSCLC vyskytuje výrazně častěji. Proto je třeba opatrnosti při vyvozování závěrů a problematika i nadále zůstává předmětem klinického výzkumu.
V České republice jsou pacienti s NSCLC s genetickou aberací EGFR či ALK evidováni v rámci registru Kelly, který do prosince 2017 zahrnoval 154 nemocných s aktivační mutací EGFR. Více než tři čtvrtiny tvoří del19 a bodová mutace L858R. Méně časté mutace v registru zahrnují 23 %, nejčastější jsou T790M, inzerce v exonu 20 a G790X.
Prezentovaná data ukazují na dobrý efekt EGFR-TKI u řady méně častých mutací EGFR. Vyšetření EGFR a ALK je již řadu let součástí standardního diagnostického algoritmu. V poslední době se stává standardem i stanovení aberace genu ROS1, která se vyskytuje cca u 2 % pacientů, zejména u mladších nekuřáků. V České republice se tato vyšetření provádějí v rámci sítě laboratoří vázaných na onkologická centra. Probíhá intenzivní výzkum na poli primární či sekundární rezistence k léčbě TKI a rovněž hledání nových léčebných cílů.
MUDr. Ondřej Bílek
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
