Myelodysplastický syndrom je poruchou hematopoetických kmenových buněk. Toto onemocnění převažuje u seniorů, je charakterizované neúčinnou hematopoezou vedoucí k cytopenii. Významným rizikem je progrese do akutní myeloidní leukémie (AML) ve čtvrtině až třetině všech případů. Medián věku při stanovení diagnózy činí přibližně 70 let, < 10 % pacientů je mladších 50 let.
U MDS s nízkým rizikem je riziko progrese do AML nižší, přičemž přibližně polovina starších pacientů umírá na jiné příčiny než MDS či AML. Hlavní prioritou jejich léčby je management cytopenií, zejména predominantní anémie, a dále zlepšení kvality života (QoL). I v této skupině mohou být pacienti s horší prognózou, mimo jiné spojenou s hodnotou skóre na základě revidovaného Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) nebo s biologickými charakteristikami zahrnujícími například somatické mutace. Dále se jedná o nemocné s rezistencí k terapii 1. linie. U nich může být prospěšné nasazení léčby pro MDS s vyšším rizikem, což platí zejména pro pacienty se středním IPSS-R. Anémie v důsledku selhání specifické terapie často vyžaduje opakované transfuze červených krvinek, což může potenciálně vést k přetížení železem.
Chronické transfuze červených krvinek se dají považovat za jedinou léčbu anémie u pacientů s MDS s nízkým rizikem, ovšem opakované transfuze vedou ke zvýšené morbiditě a dostatečně nezlepšují QoL. Přetížení železem může rovněž být škodlivé pro různé orgány. Látky stimulující erytropoezu (ESAs) sice nemají vliv na progresi AML, ale jsou nezávislým příznivým prognostickým faktorem pro přežití.
U pacientů bez del(5q) zůstávají ESAs, tj. rekombinantní epoetin (EPO) v dávce 30 000–80 000 U/týden, případně darbepoetin (DAR) v dávce 150–300 µg/týden, léčbou 1. volby u většiny MDS s nízkým rizikem, s dosažením erytroidní odpovědí 40–60 %. Dle kritérií IWG 2006 jsou nízká výchozí sérová hladina EPO (< 200–500 U/l) a nízká nebo žádná potřeba transfuze erytrocytů hlavními prognostickými faktory odezvy na terapii látkami stimulujícími erytropoezu. Účinnost ESAs lze zvýšit komedikací faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF). U pacientů se sérovým EPO < 200 U/l je v současné době v EU schválený pouze epoetin alfa (a jeho biosimilars). Odpověď na léčbu přichází během 8–12 týdnů léčby, přičemž medián trvání odpovědi se pohybuje okolo 20–24 měsíců.
U pacientů s del(5q) je anémie spojená s nižší mírou odpovědi a signifikantně kratší odpovědí na ESAs ve srovnání s jinými variantami MDS s nízkým rizikem. 60–65 % pacientů reaguje na léčbu lenalidomidem (LEN) s mediánem doby bez nutnosti transfuze erytrocytů (RBC-TI) 2–2,5 roku. Doporučená iniciační dávka lenalidomidu činí 10 mg/den po dobu 3 týdnů každé 4 týdny. Cytogenetické odpovědi je dosaženo u 50–75 % pacientů.
Naopak mutace genu TP53 je spojená s vyšším rizikem progrese do AML a rezistence vůči terapii LEN. Pacienti s mutací TP53 (během podávání LEN) vyžadují intenzivnější dohled. Nejčastějšími nežádoucími účinky LEN jsou neutropenie a trombocytopenie 3.−4. stupně, a to přibližně u 60 % pacientů v prvních týdnech léčby.
U pacientů bez del(5q) po selhání ESAs je další léčba nesnadná; většina vyžaduje dlouhodobé transfuze erytrocytů. Terapeutické možnosti představují antithymocytový globulin (ATG), hypomethylační činidla (HMA) a LEN, ovšem ve většině zemí nejsou v této indikaci schválené. Podání ATG navozuje erytroidní odpověď u 25–40 % pacientů, s lepšími výsledky u mladších osob (< 65 let). HMA poskytují RBC-TI odpověď u 20–40 % nemocných a mohou mít příznivý vliv také na jiné cytopenie. LEN umožňuje dosáhnout RBC-TI odpovědi u 25–30 % pacientů. Kombinovaná terapie LEN + ESA může zvyšovat míru odpovědi.
Luspatercept blokuje signální dráhy Smad2/3, které zpomalují zrání erytrocytů, a tím umožňuje jejich normální zrání. Výsledky recentní studie fáze II demonstrovaly erytroidní odpověď 63 % a RBC-TI u 38 % nemocných, toxicita byla omezená.
Také u pacientů s del(5q) je selhání léčby LEN spojené se špatnou prognózou (obzvláště v případě mutace genu TP53), a to ani když hned nepřecházejí do vysoce rizikového MDS. Tito nemocní jsou vhodnými kandidáty léčby, která prokázala pozitivní vliv na délku přežití u MDS s vysokým rizikem (včetně HMA a allogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk).
Nízké hladiny neutrofilů < 1500/mm3 se vyskytují pouze u 7 % pacientů s MDS s nízkým rizikem, neutropenie je jen zřídka spojená s život ohrožujícími infekcemi. G-CSF mohou v 60–75 % případů zlepšit neutropenii a mohou být kombinované s antiinfektivy.
Hladiny trombocytů < 50 000/mm3 jsou zaznamenané přibližně ve 30 % případů. Vysoké dávky androgenů mohou příznivě ovlivnit trombocytopenii u 1/3 trombocytopenických pacientů s MDS s nízkým rizikem, ovšem odpověď na léčbu je obecně přechodná.
Terapeutickou možnost představují agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-RA), kteří ovšem v současné době nejsou v EU v této indikaci schválené. Zástupce TPO-RA romiplostim ve vysokých dávkách (500–1000 µg/týden) přinášel dle výsledků studie fáze II dostatečnou odezvu (55% odpověď), ovšem přibližně u 15 % pacientů vedl k přechodnému výskytu blastů v kostní dřeni či periferii, reverzibilní po přerušení terapie. Jiná studie fáze II prokázala vliv romiplostimu na snížení výskytu těžkého krvácení a transfuze krevních destiček. Další zástupce TPO-RA eltrombopag prokázal příznivý bezpečnostní profil, vykazoval 47% odpověď na léčbu a snižoval výskyt krvácivých příhod, zároveň při jeho podávání nebyl pozorován výskyt blastů.
(lexi)
Zdroj: Fenaux P., Haase D., Santini V. et al.; ESMO Guidelines Committee. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021; 32 (2): 142–156, doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.002.
