Důvodů selhání diagnostiky může být více. Jen méně než polovina z 10 000 vzácných mendelovských chorob v databázi OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) má prokázaný genetický základ. Kromě toho může být bezpochyby na vině nedostatečný rutinní screening nekódujících nebo strukturních variant. Mimo to je však pravděpodobné, že podstatná část patogenních variant se nachází v dosud neobjevených genech, které jsou spojeny s nejspíše velmi vzácnými poruchami.
Vědci zapojení ve studii 100KGP pro identifikaci genů spojených s chorobou nedávno vyvinuli analytický rámec zátěže vzácných variant genů pro mendelovská onemocnění u jednotlivých probandů (prvních osob v rodině, u nichž bylo zjištěno postižení vzácným onemocněním) a rodinných příslušníků v porovnání s kontrolními rodinami. Následně se jim pomocí výpočetních technik podařilo odhalit 22 nových asociací mezi onemocněním a genem, z nichž tři byly rovněž zaznamenány v nezávislých studiích.
Poté analytický rámec pro genovou zátěž vylepšili o zdokonalené filtrování vzácných variant a změnili způsob statistického modelování tak, aby lépe vyhovoval nevyváženým studiím vzácně se vyskytujících případů a kontrol. Rámec poté rozšířili pro obecné použití na jakékoli rozsáhlé sekvenační kohorty vzácných chorob, doplnili o vizualizační skripty a zdrojový kód nazvaný geneBurdenRD zveřejnili jako open source skript pro program R. S ním se pak pustili do práce, jíž se týká tento článek.
Studijní soubor tvořilo 34 851 pacientů a jejich rodin zařazených do 100KGP (celkem 73 tisíc genomů), prošetřováno bylo 226 vzácných onemocnění a výchozích 4 643 230 vzácných kandidátních variant.
Novým analytickým rámcem bylo identifikováno celkem 141 nových asociací, včetně pěti, u nichž byly nedávno publikovány nezávislé důkazy o vztahu mezi nemocí a genem. S využitím výpočetní techniky při třídění a po klinickém odborném posouzení výzkumníci upřednostnili 69 asociací, z nichž 30 bylo možné propojit s existujícími experimentálními důkazy. Nejsilnější celkové genetické a experimentální důkazy vědci získali u následujících 5 souvislostí:
Další potvrzení těchto a dalších asociací by mohlo v mnoha případech vést k určení správných diagnóz.
K výše zmíněnému nalezení genetické příčiny vývojových poruch přední části oka, mezi něž patří například zakalení rohovky či nedovyvinutí nebo rozštěpy duhovky a které zásadně souvisejí s mutacemi v genu POMK, významně přispěla profesorka Petra Lišková. Tato vědkyně již více než 20 let spolupracuje s kolegy z Velké Británie, s týmem z University College London ve studii uplatnila své poznatky z mnohaletého a systematického výzkumu v oblasti vzácných onemocnění oka.
(esr)
Zdroje:
1. Cipriani V., Vestito L., Magavern E. F. et al. Rare disease gene association discovery in the 100,000 Genomes Project. Nature 2025 Feb 26, doi:10.1038/s41586-025-08623-w.
2. Výzkum s českou stopou odhaluje příčiny mnoha vzácných onemocnění. 1. LF UK, Praha, 18. 3. 2025.
