Jaké jsou příznaky Von Willebrandovy choroby a jak ji rozpoznat v klinické praxi? Lze ji například podle symptomů snadno odlišit od hemofilie?
Von Willebrandova choroba je nečastější vrozené krvácivé onemocnění, které ale bohužel velice často zůstává nediagnostikované, neboť se na něj nemyslí – snad proto, že každý někdy odněkud krvácí. Na rozdíl od hemofilie až na výjimky nedochází k spontánnímu krvácení do kloubů a svalů. Obvykle se vWD projevuje snadnou tvorbou modřin bez adekvátního provokačního momentu, dlouhým − více než 20 minut, mnohdy však i hodiny trvajícím − a opakujícím se krvácením z nosu, dlouhotrvajícím krvácením z dásní po zubní extrakci, dlouhým krvácením z rány po poranění a u žen pak delší − 7 a více dní trvající − a silnější menstruací s nutností měnit vložku či tampon častěji než každé 2 hodiny. Z výše uvedeného plyne, že zejména lékaři odborností ORL, stomatochirurgie, gynekologie a samozřejmě praktičtí lékaři by měli být těmi, kdo první pojmou podezření a pacienta odešlou na hematologii.
Stává se, že podezření na vWD padne až při závažném krvácení například během operace, vážného úrazu nebo porodu? Může pak být takové krvácení život ohrožující?
Ono v takové situaci nepadne podezření přímo na vWD, ale na „nějakou“ poruchu hemostázy a často to teprve bývá impuls, proč je pacient odeslán k nám. Smutné však je, když už se o této diagnóze ví a pacient lékaře informuje, dokonce je vybaven průkazkou s kontakty na hematology, a chirurg či traumatolog ani nezvedne telefon, nezkonzultuje stav, rovnou operuje a pak se diví. Až pak telefonuje. A to už se potom řeší hůře, protože potřebné faktory jsou jen ve fakultních nemocnicích. Ano, někdy může jít i o život a už k nám takhle „rychlá“ převážela pacientku z regionální nemocnice pár hodin po gynekologické operaci rovnou na naši JIP.
Jaké metody moderní diagnostiky vWD jsou k dispozici? A v čem spočívají jejich benefity?
Vždy se začíná základním vyšetřením − screeningovými koagulačními testy, které se standardně provádějí i v rámci předoperačních vyšetření. Často však – a to bych chtěla zdůraznit – mohou i u závažnější formy vWD vyjít v normě nebo zachytit nějakou jinou patologii. Při podezření na vWD pokračujeme specifickými testy k potvrzení diagnózy a následně dalšími diskriminačními testy k určení subtypu vWD, stanovení multimerů von Willebrandova faktoru. U zjištěné vWD typu 2 a 3 je indikované rovněž molekulárně genetické vyšetření. Tyto metody však nejsou dostupné ve všech nemocnicích, proto je lepší pacienta s podezřením na krvácivou chorobu odeslat rovnou do specializovaného centra s adekvátně vybavenou laboratoří. Výsledky mohou ovlivnit volbu léčby a případně posloužit i ke genetickému poradenství při plánovaní rodiny.
Která kritéria pro potvrzení diagnózy musejí být splněna? Lze již na podkladě prvotního vyšetření predikovat závažnost nebo průběh onemocnění?
Základní kritéria jsou následující: krvácivé projevy, kvantitativní či kvalitativní defekt von Willebrandova faktoru (vWF) a vWD v rodinné anamnéze. V praxi to ale někdy funguje dost obtížně. Často mladší muži i se závažnějším laboratorním nálezem moc nekrvácejí (nemenstruují, nerodí...), a pokud zatím neprodělali operační výkon nebo větší úraz, nezřídka ani moc nevěří, že tuto diagnózu mají, zvlášť když jim byla zjištěna v rámci rodinného screeningu. No a pak se třeba diví po zubní extrakci nebo úrazu při hokeji, co se to děje. Některé rodiny se rozpadnou nebo spolu moc nekomunikují, silnou menstruaci považují za normu nebo se jedná o adoptované dítě a tak dále. V konečném důsledku nám někdy zbývá jen ten laboratorní nález − a další dílky skládačky se třeba poskládají až dodatečně.
Kdy a koho začít léčit? Lze potom terapii vWD individualizovat – a případně jak?
Určitě je třeba léčit pacienta, který krvácí často a závažně, takže mu to zhoršuje kvalitu života, krvácení vede k sideropenické anémii, nebo dokonce – výjimečně – krvácí do kloubů. Typicky jsou to ženy s těžkou menstruací, pacienti s častým krvácením z nosu nebo z trávicího traktu. Individualizace je nutná, každý má jiné potřeby a přání – u žen budeme postupovat jinak, pokud v brzké době plánují otěhotnět nebo z různých důvodů odmítají hormonální léčbu či nitroděložní tělísko, což jsou jinak postupy, které u této diagnózy dokáží velmi pomoct. Někteří pacienti potřebují léčbu pouze v období sezónní alergie, zatímco nemocní s opakujícím se závažným krvácením mohou vyžadovat trvalou substituční léčbu.
Které skupiny pacientů a situace vyžadují zvláštní pozornost při nasazení nebo během léčby?
Plazmatickou hladinu vWF lze přechodně zvýšit uvolněním endogenního vWF podáním desmopresinu (DDAVP), účinný je ale pouze u některých typů vWD – obvykle u typu 1 a u některých subtypů 2, což je potřeba předem ověřit. Jeho efekt však klesá v čase, vyžaduje tekutinovou restrikci do 1 l/24 hodin a monitorování iontů v séru. Obecně není vhodný u dětí do 2 let věku a u pacientů s pravděpodobnou aterosklerózou. DDAVP navíc bohužel momentálně v Česku není dostupný.
Další rizikovou skupinou jsou pacienti se získanou formou vWD, která může doprovázet některé lymfoproliferativní a myeloproliferativní choroby, leukémie i některé solidní tumory, jaterní cirhózu, hypotyreózu, stenózu aortální chlopně a další onemocnění. U těchto pacientů je potřeba počítat s výrazně vyššími substitučními dávkami koagulačních faktorů a jejich významně kratším poločasem, pokud se nepodaří zaléčit jejich základní onemocnění.
Co říkají doporučené postupy pro převod pacientů z léčby on demand na dlouhodobou profylaxi?
V případě závažné formy vWD je doporučena profylaktická léčba místo terapie on demand. Jedná se zejména o pacienty, kteří krvácejí do kloubů nebo trpí těžkými epistaxemi, ženy s těžkou menoragií a osoby s vWD s přetrvávajícím rizikovým faktorem krvácení, jako je například angiodysplazie.
Jak ovlivňuje dlouhodobá profylaxe kvalitu života pacientů? V čem spočívá její hlavní přínos?
Profylaktická léčba u nemocných se závažnou formou vWD snižuje počet krvácivých epizod, aplikovaných krevních transfuzí a množství podaných koncentrátů faktoru. U dětí s těžkou formou vWD, u nichž byla profylaktická léčba nasazena před dosažením 5 let věku, nedochází k rozvoji artropatie. Dlouhodobá profylaxe u indikovaných pacientů vede ke snížení počtu a délky hospitalizací a k celkovému zlepšení kvality života.
Jak se dále vyvíjejí možnosti léčby von Willebrandovy choroby a jaké jsou v této oblasti perspektivy do budoucna?
vWD je velmi heterogenní onemocnění. Univerzální tabletka určitě není ve výhledu, spíše se rýsuje širší portfolio možností. Nejblíže budou asi emicizumab a efanesoktokog alfa, určené sice pro léčbu hemofilie A, ale mohly by být použitelné i při léčbě vWD typu 3 nebo 2N. Klinické studie u pacientů s vWD však dosud nebyly ukončeny.
Jinou cestou je ovlivnění clearance vWF – uplatnit by se mohl například pegylovaný aptamer BT200, který se váže na doménu A1 vWF. Ukázalo se, že tento aptamer snižuje clearance komplexu vWF/FVIII, což u zdravých dobrovolníků vedlo k přechodnému zvýšení plazmatických hladin obou proteinů. Jeho použití u dobrovolníků bylo spojeno s 3–4násobným zvýšením hladin vWF, u mírné/střední hemofilie A zvýšil hladinu FVIII 2–3násobně.
V rané fázi preklinického vývoje jsou potom genetické přístupy.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
