S1P je přirozeně se vyskytující fosfolipid, který své biologické funkce realizuje prostřednictvím 5 typů receptorů spřažených s G-proteinem (GPCR) exprimovaných na povrchu buněk. Prakticky všechny buněčné typy mají na svém povrchu nejméně jeden z receptorů S1P1–5, přičemž receptory S1P1–3 se vyskytují povšechně, zatímco exprese receptorů S1P4 je téměř vyhrazena buňkám imunitního systému a receptor S1P5 se exprimuje pouze na NK buňkách, T lymfocytech, oligodendrocytech a keratinocytech. Buněčná odpověď na aktivaci receptoru S1P (S1PR) závisí na typu buňky a síle signalizace.1
Dobře popsanou funkcí signální dráhy S1P/S1PR je regulace migrace lymfocytů. Stimulace receptoru S1P1 aktivuje jak dráhu vedoucí k uvolnění lymfocytů z mízních uzlin, tak β-arrestinovou signalizaci vedoucí internalizaci a degradaci S1PR. Malomolekulární modulátory S1PR navozují setrvalou internalizaci a následnou degradaci S1P1, což vede k úbytku těchto receptorů na buněčném povrchu, takže nemůže docházet ke spuštění signální dráhy vedoucí k uvolnění lymfocytů z mízních uzlin.1
Aktivace G-proteinů zprostředkovaná modulátory S1PR však může mít řadu downstream účinků. Signální dráha S1P1 například spouští iontové kanály pro draselné ionty (GIRK – G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels) na povrchu kardiomyocytů v sinoatriálním a atrioventrikulárním uzlu, což vede k prodloužení repolarizace, zpoždění vedení vzruchu, a tím snížení srdeční frekvence. Tento efekt je přechodný a postupně odeznívá s ubývajícím počtem S1P1 na povrchu buněk.
Dostupné znalosti naznačují, že ligandy S1P1, které přednostně aktivují β-arrestin oproti G-proteinovým drahám, by mohly mít setrvalý silný účinek na migraci lymfocytů se sníženým vlivem na redukci srdeční frekvence během zahájení léčby.1
Všechny momentálně schválené modulátory S1PR aktivují 1 či více typů S1PR. Vzhledem k všestranným a neredundantním funkcím členů rodiny S1PR se zdá, že specificita cílení modulátorů S1PR může mít významný vliv na jejich terapeutickou účinnost a bezpečnostní profil.
Prvním schváleným modulátorem S1PR je fingolimod, potentní agonista receptorů S1P1, 3, 4, 5. Předpokládá se, že tato neselektivita je zodpovědná za řadu pozorovaných nežádoucích příhod, jakými mohou být makulární edém, snížená plicní funkce, zvýšená hladina jaterních enzymů a výskyt nádorů. Modulátory S1PR 2. generace jako siponimod a ozanimod proto byly navrženy s větší specificitou pro S1P1 a dají se považovat za cílené agonisty S1P1, 5. Etrasimod je modulátor S1P1, 4, 5 schválený pro léčbu středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy (UC).2 Účinnost a bezpečnost etrasimodu v této indikaci byla hodnocena v klinickém programu ELEVATE.3 Klinický vývoj tohoto modulátoru S1PR 2. generace v terapii dalších imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění dále probíhá.1
Cílem prezentované studie bylo farmakologické profilování etrasimodu a jeho přímé porovnání s profily fingolimodu, siponimodu a ozanimodu.1
Vědci pro profilování klíčových downstream signálních drah využili jednak systém pro heterologní expresi S1P1 a dále lidské buňky endotelu pupeční šňůry, které S1P1 spontánně exprimují. Ukázalo se, že etrasimod v porovnání s ostatními modulátory S1PR vykazuje srovnatelnou potenci pro aktivaci β-arrestinové dráhy a navození internalizace S1P1. Jeho účinek na podporu aktivace G-proteinu byl ovšem významně menší. Relativně nižší potence etrasimodu indukovat G-proteinovou signalizaci odpovídala významně snížené aktivaci kanálů GIRK testované na lidských srdečních myocytech v porovnání s ozanimodem.1
Přímé porovnání dostupných modulátorů S1PR ukázalo, že jsou schopny aktivovat β-arrestinovou signální dráhu se srovnatelnou potencí, ale liší se ve svém vlivu na signalizaci zprostředkovanou aktivací G-proteinu, která pravděpodobně souvisí s účinky na srdeční rytmus během zahájení léčby. Farmakodynamický a farmakokinetický profil etrasimodu takto patrně přispívá k příznivému poměru přínosů a rizik pozorovanému v klinickém programu ELEVATE.1
(este)
Zdroje:
1. Gaidarov I., Komori H. K., Stepniak D. T. et al. Unique pharmacological properties of etrasimod among S1P receptor modulators. FEBS Open Bio 2025 Jan; 15 (1): 108–121, doi: 10.1002/2211-5463.13907.
2. SPC Velsipity. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/velsipity-epar-product-information_cs.pdf
3. Sandborn W. J., Vermeire S., Peyrin-Biroulet L. et al. Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. Lancet 2023; 401 (10383): 1159–1171, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00061-2.
