Léčiva s potenciálem vyvolat poškození nervové tkáně

Léčivy indikované periferní neuropatie ­ 

Léčivy indikovaná periferní neuropatie (DIPN −⁠ drug-induced peripheral neuropathy) je klinicky významný bolestivý, avšak v praxi často opomíjený stav, při kterém některé účinné látky způsobují poškození periferního nervového systému.¹ Příznaky se obvykle rozvíjejí v řádu týdnů až měsíců od zahájení léčby, mnohdy s vrcholem na konci léčby nebo po jejím ukončení. Motorické příznaky a projevy jsou méně významné. V každém případě jsou však klinické symptomy a projevy DIPN různorodé a různá léčiva mohou vyvolat neurologické poškození dostatečně závažné a přetrvávající, aby omezila denní aktivity pacienta.² 

I když léčivy vyvolané neuropatie tvoří pouze 2–4 % všech periferních neuropatií, jejich identifikace je pro každého nemocného důležitá z hlediska kvality jeho života.³ 

Antineoplastika coby nejčastější viníci

Nejkonzistentnější asociace s DIPN vykazují chemoterapeutika. Platinové deriváty (cisplatina, oxaliplatina) se akumulují v gangliích zadních kořenů míšních a vyvolávají chronickou senzorickou neuropatii. Riziko souvisí s vyšším kumulativním dávkováním a může být pozorován fenomén „doznívání“, kdy se účinky v měsících po ukončení léčby obvykle zhoršují.

V rámci vinka-alkaloidů je s největším výskytem neurotoxicity spojován vinkristin, ačkoliv existují důkazy o toxicitě i u dalších představitelů této třídy −⁠ vinorelbinu a vinblastinu. U postižených pacientů se neuropatie typicky projevuje v distálních dolních končetinách a postupuje proximálně. Ačkoliv patogeneze není dosud zcela objasněná, předpokládá se dysfunkce polymerace v axonových mikrotubulech jako přispívající mechanismus. 

Taxany (paklitaxel, docetaxel) jsou spojené s vysokou incidencí DIPN prostřednictvím dráhy proteinkinázy C v míše v bederních segmentech L4–L6 a dorzálních kořenových gangliích, a to především pokud jsou kombinovány s platinovými deriváty. 

Thalidomid vyvolává neuropatii velice často, zejména při delší době léčby a vyšších kumulativních dávkách. Jeho neurotoxicita může souviset například s antiangiogenními účinky.¹

Antimikrobika

Antimykobakteriálně působící isoniazid určený k léčbě tuberkulózy interferuje s vitaminem B₆ přítomným v lidském těle, čímž pravděpodobně vyvolává senzorickou periferní neuropatii. Toto riziko stoupá s dávkou a častěji se vyskytuje při souběžné infekci HIV, proto je doporučena suplementace pyridoxinem jako standardní prevence DIPN během léčby isoniazidem.

Ireverzibilní periferní neuropatie byla spojována i s linezolidem, který je určený k terapii komunitních a nozokomiálních pneumonií. Linezolid je inhibitorem bakteriální syntézy proteinů, ovšem není prokázáno, zda může samotný linezolid způsobit DIPN, vzhledem k tomu, že se obvykle zavádí po režimech s isoniazidem.

Existují také data o nepříznivém vlivu antiprotozoicky působícího metronidazolu na vznik periferní neuropatie.¹

Hypolipidemika a antiarytmika

Statiny patří mezi nejrozšířenější léčiva a jejich asociace s periferní neuropatií je klinicky relevantní. Studie zjistily poměr šancí (OR) 1,2–4,6 pro rozvoj neuropatie u pacientů léčených statiny, přičemž riziko narůstá s délkou terapie přesahující 2 roky. Přestože kardiovaskulární přínos statinů převažuje nad rizikem neuropatie, je u pacientů s novými neuropatickými symptomy vhodné tuto souvislost zvážit.

Antiarytmikum amiodaron je spojené s incidencí PN 2,38/1000 pacientoroků a projevuje se senzorickou i motorickou chronickou neuropatií.¹

Imunosupresiva 

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) −⁠ adalimumab, infliximab či etanercept −⁠ jsou biologika potlačující zánětlivou odpověď u onemocnění, jakými jsou revmatoidní artritida nebo idiopatické střevní záněty (IBD), ale paradoxně mohou vyvolat autoimunitní stavy postihující nervovou soustavu. Mezi hlášené komplikace patří například Guillainův−Barrého syndrom (GBS), Millerův−Fisherův syndrom a chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie. Stav se typicky zlepší po vysazení léku a nasazení intravenózních imunoglobulinů (IVIG) či plazmaferézy.¹

Interferony působí proti proliferaci T buněk, zvyšují protizánětlivé cytokiny a je známo, že snižují hladiny TNF-α. Využívají se při léčbě roztroušené sklerózy (typ β) nebo hepatitidy B a C (typ α). Ačkoliv je jimi způsobená neuropatie vzácná, byly zaznamenány případy autoimunitní polyradikulopatie a ložiskové neuropatie v místě vpichu (například poškození radiálního nervu). Příznaky jako parestezie nebo slabost nohou obvykle odezní během několika měsíců po ukončení terapie.¹

Leflunomid využívaný v léčbě revmatoidní artritidy inhibuje proliferaci T buněk a syntézu pyrimidinu a může způsobit reverzibilní periferní neuropatii, která se dle některých studií objevuje až u 10 % pacientů. Neuropatie se typicky projevuje paresteziemi přibližně po 3 měsících od zahájení léčby. Riziko je vyšší u pacientů s přidruženými faktory (diabetes mellitus, předchozí diagnóza neuropatie), nicméně vysazení léku vede k prokazatelnému zlepšení či vymizení symptomů.¹

Antiparkinsonika

Levodopa, klíčová molekula v léčbě Parkinsonovy choroby, může vyvolat periferní neuropatii zejména při vyšších dávkách a dlouhodobé expozici. Patofyziologie neuropatie vyvolané levodopou pravděpodobně souvisí s akumulací homocysteinu, kyseliny methylmalonové a snížením hladin vitaminu B₁₂.¹

Antiretrovirotika (anti-HIV)

Mezi nukleosidní inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) spojené s periferní neuropatií patří zalcitabin, didanosin, stavudin a lamivudin. Výskyt periferní neuropatie se liší v závislosti na preparátu a je častým důvodem pro ukončení antiretrovirové terapie. NRTI způsobují distální axonovou senzorickou neuropatii, která může být podobná a obtížně odlišitelná od primární HIV-indukované neuropatie.¹

Obr.  Zastoupení léčiv způsobující periferní neuropatie na základě jejich indikace⁴ 

Diagnostika a prevence

Diagnóza DIPN zůstává převážně diagnózou per exclusionem, založenou na anamnéze a časové souvislosti se zahájením léčby. Typická je parestezie v distribuci rukavice či ponožky, která se objevuje týdny až měsíce po nasazení nového léku. Klíčová je včasná identifikace příčinného léku a zvážení jeho vysazení či redukce dávky.¹

Závěr

V rámci diferenciální diagnostiky je vhodné v kontextu periferní neuropatie myslet také na iatrogenní etiologii u každého pacienta, který hlásí nově vzniklé parestezie, bolest nebo slabost končetin. Léčivy indukovaná periferní neuropatie je preventabilní stav a včasné rozpoznání příčinného léku, respektive úprava terapie mohou zabránit ireverzibilnímu poškození nervové tkáně. Zvýšené povědomí o neurotoxickém potenciálu předepisovaných léčiv je prvním krokem k ochraně pacienta, včasná identifikace a prevence DIPN je pro pacienta zásadní. 

(lexi)

Zdroje: 
1. Jones M. R., Urits I., Wolf J. et al. Drug-induced peripheral neuropathy: a narrative review. Curr Clin Pharmacol 2020; 15 (1): 38–48, doi: 10.2174/1574884714666190121154813.
2. Vilholm O. J., Christensen A. A., Zedan A. H., Itani M. Drug-induced peripheral neuropathy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 115 (2): 185–192, doi: 10.1111/bcpt.12261.
3. Manji H. Drug-induced neuropathies. Handb Clin Neurol 2013; 115 : 729–742, doi: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00042-4.
4. Hur J., Guo A. Y., Loh W. Y. et al. Integrated systems pharmacology analysis of clinical drug-induced peripheral neuropathy. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2014; 3 (5): e114, doi: 10.1038/psp.2014.11.