Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
Léčivy indikovaná periferní neuropatie (DIPN − drug-induced peripheral neuropathy) je klinicky významný bolestivý, avšak v praxi často opomíjený stav, při kterém některé účinné látky způsobují poškození periferního nervového systému.1 Příznaky se obvykle rozvíjejí v řádu týdnů až měsíců od zahájení léčby, mnohdy s vrcholem na konci léčby nebo po jejím ukončení. Motorické příznaky a projevy jsou méně významné. V každém případě jsou však klinické symptomy a projevy DIPN různorodé a různá léčiva mohou vyvolat neurologické poškození dostatečně závažné a přetrvávající, aby omezila denní aktivity pacienta.2
I když léčivy vyvolané neuropatie tvoří pouze 2–4 % všech periferních neuropatií, jejich identifikace je pro každého nemocného důležitá z hlediska kvality jeho života.3
Nejkonzistentnější asociace s DIPN vykazují chemoterapeutika. Platinové deriváty (cisplatina, oxaliplatina) se akumulují v gangliích zadních kořenů míšních a vyvolávají chronickou senzorickou neuropatii. Riziko souvisí s vyšším kumulativním dávkováním a může být pozorován fenomén „doznívání“, kdy se účinky v měsících po ukončení léčby obvykle zhoršují.
V rámci vinka-alkaloidů je s největším výskytem neurotoxicity spojován vinkristin, ačkoliv existují důkazy o toxicitě i u dalších představitelů této třídy − vinorelbinu a vinblastinu. U postižených pacientů se neuropatie typicky projevuje v distálních dolních končetinách a postupuje proximálně. Ačkoliv patogeneze není dosud zcela objasněná, předpokládá se dysfunkce polymerace v axonových mikrotubulech jako přispívající mechanismus.
Taxany (paklitaxel, docetaxel) jsou spojené s vysokou incidencí DIPN prostřednictvím dráhy proteinkinázy C v míše v bederních segmentech L4–L6 a dorzálních kořenových gangliích, a to především pokud jsou kombinovány s platinovými deriváty.
Thalidomid vyvolává neuropatii velice často, zejména při delší době léčby a vyšších kumulativních dávkách. Jeho neurotoxicita může souviset například s antiangiogenními účinky.1
Antimykobakteriálně působící isoniazid určený k léčbě tuberkulózy interferuje s vitaminem B6 přítomným v lidském těle, čímž pravděpodobně vyvolává senzorickou periferní neuropatii. Toto riziko stoupá s dávkou a častěji se vyskytuje při souběžné infekci HIV, proto je doporučena suplementace pyridoxinem jako standardní prevence DIPN během léčby isoniazidem.
Ireverzibilní periferní neuropatie byla spojována i s linezolidem, který je určený k terapii komunitních a nozokomiálních pneumonií. Linezolid je inhibitorem bakteriální syntézy proteinů, ovšem není prokázáno, zda může samotný linezolid způsobit DIPN, vzhledem k tomu, že se obvykle zavádí po režimech s isoniazidem.
Existují také data o nepříznivém vlivu antiprotozoicky působícího metronidazolu na vznik periferní neuropatie.1
Statiny patří mezi nejrozšířenější léčiva a jejich asociace s periferní neuropatií je klinicky relevantní. Studie zjistily poměr šancí (OR) 1,2–4,6 pro rozvoj neuropatie u pacientů léčených statiny, přičemž riziko narůstá s délkou terapie přesahující 2 roky. Přestože kardiovaskulární přínos statinů převažuje nad rizikem neuropatie, je u pacientů s novými neuropatickými symptomy vhodné tuto souvislost zvážit.
Antiarytmikum amiodaron je spojené s incidencí PN 2,38/1000 pacientoroků a projevuje se senzorickou i motorickou chronickou neuropatií.1
Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) − adalimumab, infliximab či etanercept − jsou biologika potlačující zánětlivou odpověď u onemocnění, jakými jsou revmatoidní artritida nebo idiopatické střevní záněty (IBD), ale paradoxně mohou vyvolat autoimunitní stavy postihující nervovou soustavu. Mezi hlášené komplikace patří například Guillainův−Barrého syndrom (GBS), Millerův−Fisherův syndrom a chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie. Stav se typicky zlepší po vysazení léku a nasazení intravenózních imunoglobulinů (IVIG) či plazmaferézy.1
Interferony působí proti proliferaci T buněk, zvyšují protizánětlivé cytokiny a je známo, že snižují hladiny TNF-α. Využívají se při léčbě roztroušené sklerózy (typ β) nebo hepatitidy B a C (typ α). Ačkoliv je jimi způsobená neuropatie vzácná, byly zaznamenány případy autoimunitní polyradikulopatie a ložiskové neuropatie v místě vpichu (například poškození radiálního nervu). Příznaky jako parestezie nebo slabost nohou obvykle odezní během několika měsíců po ukončení terapie.1
Leflunomid využívaný v léčbě revmatoidní artritidy inhibuje proliferaci T buněk a syntézu pyrimidinu a může způsobit reverzibilní periferní neuropatii, která se dle některých studií objevuje až u 10 % pacientů. Neuropatie se typicky projevuje paresteziemi přibližně po 3 měsících od zahájení léčby. Riziko je vyšší u pacientů s přidruženými faktory (diabetes mellitus, předchozí diagnóza neuropatie), nicméně vysazení léku vede k prokazatelnému zlepšení či vymizení symptomů.1
Levodopa, klíčová molekula v léčbě Parkinsonovy choroby, může vyvolat periferní neuropatii zejména při vyšších dávkách a dlouhodobé expozici. Patofyziologie neuropatie vyvolané levodopou pravděpodobně souvisí s akumulací homocysteinu, kyseliny methylmalonové a snížením hladin vitaminu B12.1
Mezi nukleosidní inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) spojené s periferní neuropatií patří zalcitabin, didanosin, stavudin a lamivudin. Výskyt periferní neuropatie se liší v závislosti na preparátu a je častým důvodem pro ukončení antiretrovirové terapie. NRTI způsobují distální axonovou senzorickou neuropatii, která může být podobná a obtížně odlišitelná od primární HIV-indukované neuropatie.1
Obr. Zastoupení léčiv způsobující periferní neuropatie na základě jejich indikace4
Diagnóza DIPN zůstává převážně diagnózou per exclusionem, založenou na anamnéze a časové souvislosti se zahájením léčby. Typická je parestezie v distribuci rukavice či ponožky, která se objevuje týdny až měsíce po nasazení nového léku. Klíčová je včasná identifikace příčinného léku a zvážení jeho vysazení či redukce dávky.1
V rámci diferenciální diagnostiky je vhodné v kontextu periferní neuropatie myslet také na iatrogenní etiologii u každého pacienta, který hlásí nově vzniklé parestezie, bolest nebo slabost končetin. Léčivy indukovaná periferní neuropatie je preventabilní stav a včasné rozpoznání příčinného léku, respektive úprava terapie mohou zabránit ireverzibilnímu poškození nervové tkáně. Zvýšené povědomí o neurotoxickém potenciálu předepisovaných léčiv je prvním krokem k ochraně pacienta, včasná identifikace a prevence DIPN je pro pacienta zásadní.
(lexi)
Zdroje:
1. Jones M. R., Urits I., Wolf J. et al. Drug-induced peripheral neuropathy: a narrative review. Curr Clin Pharmacol 2020; 15 (1): 38–48, doi: 10.2174/1574884714666190121154813.
2. Vilholm O. J., Christensen A. A., Zedan A. H., Itani M. Drug-induced peripheral neuropathy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 115 (2): 185–192, doi: 10.1111/bcpt.12261.
3. Manji H. Drug-induced neuropathies. Handb Clin Neurol 2013; 115 : 729–742, doi: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00042-4.
4. Hur J., Guo A. Y., Loh W. Y. et al. Integrated systems pharmacology analysis of clinical drug-induced peripheral neuropathy. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2014; 3 (5): e114, doi: 10.1038/psp.2014.11.
