Adherence k léčbě růstovým hormonem (GH) dosahuje pouze 40–60 %. Hlavním důvodem je potřeba každodenního podávání s.c. injekcí při dlouhodobé terapii, která může narušit i postupné budování nezávislosti dítěte na péči rodičů. Řešení by mohla přinést forma léku s nižší frekvencí aplikace. Z 18 doposud vyvíjených molekul LAGH bylo na trh uvedeno 5. Jde o depotní formu, pegylovanou molekulu, proléčivo nebo navázání GH na fúzní protein. V EU jsou registrovány 3 LAGH.
V červenci 2023 byl v EU schválen k léčbě deficitu GH (GHD) somapacitan s podáváním 1× týdně. Přípravek je podobný endogennímu humánnímu GH, se substitucí jediné aminokyseliny, ke které je připojeno albuminové vazebné místo. Tento postranní řetězec umožňuje po injekčním podání reverzibilní vazbu na endogenní albumin. Sérová koncentrace somapacitanu je závislá na dávce − zjištěna byla odlišná sérová koncentrace po jediné dávce u dětí a dospělých s deficitem GH i bez něj, která může být dána odlišnou tkáňovou distribucí. Hladina inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) dosahuje po podání somapacitanu vrcholu druhý den. Po nejvyšší dávce (0,16 mg/kg/týden) je vrcholová hladina IGF-1 (druhý den po podání) vyšší než u GH s každodenní aplikací, pátý den klesá na její úroveň a během dalších dvou dnů na výchozí hodnotu.
Porovnání změny skóre směrodatné odchylky (SDS) rychlosti růstu u pacientů s GHD po 52 týdnech léčby v registrační studii ukázalo srovnatelné výsledky u dávky somapacitanu 0,16 mg/kg/týden s GH s každodenním podáváním v dávce 0,034 mg/kg/den. Po 1 roce léčby byli pacienti z nižších dávek somapacitanu (0,04 a 0,08 mg/kg/týden) převedeni na dávku 0,16 mg/kg/týden. Po 3 letech od zahájení studie byla rychlost růstu i SDS rychlosti růstu při podávání somapacitanu stále srovnatelná (a numericky mírně vyšší) s GH v dávkování 0,034 mg/kg/den. V té době byli všichni pacienti převedeni na somapacitan 0,16 mg/kg/týden. Po 4 letech léčby dosáhli účastníci studie ze všech iniciálních skupin se somapacitanem průměrné rychlosti růstu 7,4 cm/rok, pacienti původně randomizovaní ke každodenní aplikací GH 6,6 cm/rok.
Porovnávána byla i průměrná změna skóre GHD-CIM, což je ukazatel dopadu GHD u dětí, po 3 a 4 letech léčby somapacitanem a GH s každodenní aplikací. Celkové skóre GHD-CIM, zahrnující fyzické fungování a emoční a sociální pocit pohody, kleslo po 3 letech o 12,5 bodu se somapacitanem a o 5,9 bodu s GH každodenní aplikací. Po 4. roce léčby, kdy již všichni účastníci užívali somapacitan, činil pokles skóre 15,2 bodu u pacientů léčených somapacitanem od vstupu do studie a 11,4 bodu u pacientů původně randomizovaných k GH s každodenní aplikací.
Somapacitan byl dále hodnocen v mezinárodní randomizované otevřené studii fáze III REAL4, do které bylo zařazeno 200 prepubertálních dětí s dosud neléčenou GHD. Během 1 roku účastníci užívali somapacitan v dávce 0,16 mg/kg/týden nebo GH v dávce 0,034 mg/kg/den. Poté byli na podávání somapacitanu převedeni i pacienti původně randomizovaní ke každodennímu podávání a po dobu dalších 3 let užívali somapacitan všichni. Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost somapacitanu po 2 letech od zahájení studie a posoudit jeho dlouhodobou účinnost.
Po 2 letech byla zjištěna srovnatelná rychlost růstu u obou skupin: 8,7 cm/rok se somapacitanem a 8,4 cm/rok s GH s každodenní aplikací. Mezi skupinami byla srovnatelná i průměrná změna SDS tělesné výšky a IGF-1. Farmakokineticko-farmakodynamický model naznačil podobnou průměrnou týdenní hladinu IGF-1 v obou terapeutických skupinách. Průměrná SDS IGF-1 byla během 2 let studie v normálním rozmezí (–2 až +2 SDS). Pokud se týká výsledků hodnocených pacienty, po 1 roce kleslo celkové skóre GHD-CIM o 9,6 bodu se somapacitanem a o 9,4 bodu s GH s každodenní aplikací. Při užívání somapacitanu byl zaznamenán větší pokles (tj. zlepšení) v doménách emočního a sociálního pocitu pohody. Somapacitan byl dobře tolerován a nebyl spojen s vyšším výskytem nežádoucích příhod ani reakcí v místě vpichu než GH s každodenní aplikací. Ve druhém roce léčby nebyly hlášeny žádné případy bolesti v místě vpichu.
U 4 přípravků s LAGH registrovaných ve světě (somatrogon, somapacitan, lonapegsomatropin, pegylovaný rekombinantní humánní GH) dosud nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky, tedy ani zásadní vliv na metabolismus glukózy, lipidů, funkci štítné žlázy, kostní věk nebo BMI. Zjištěna byla přechodná tvorba neutralizačních protilátek při podávání somatrogonu a ne-neutralizačních protilátek v nízkém titru u somapacitanu a lonapegsomatropinu.
LAGH však mají odlišnou farmakokinetiku od GH s každodenní aplikací a každý přípravek má jinou strukturu. U řady LAGH byl vývoj ukončen z důvodu tvorby neutralizačních protilátek. Ty je proto u registrovaných přípravků nutné dlouhodobě monitorovat. Je také potřeba vyhodnotit potenciální vliv přechodného zvýšení hladiny IGF-1 při podávání LAGH − i zda je hladina IGF-1 spolehlivým markerem potenciálního předávkování LAGH. Dlouhodobé sledování bezpečnosti je potřebné rovněž z hlediska vlivu LAGH na tkáňovou distribuci GH a na funkci srdce, jejich dlouhodobých metabolických účinků, účinků na vznik maligních onemocnění a lokálních reakcí při dlouhodobém podávání (např. lipodystrofie či kožní tumory).
Dlouhodobá bezpečnost somapacitanu u dětí s GHD je v současné době hodnocena v 7letém sledování zahrnujícím 50 prepubertálních pacientů. Vytvořena byla mezinárodní elektronická platforma Globe-Reg LAGH, jejímž cílem je sledování účinnosti a bezpečnosti LAGH v podmínkách reálné praxe.
Účinek somapacitanu podávaného 1× týdně na podporu tělesného růstu u dětí s GHD je srovnatelný s GH s každodenní aplikací. K dispozici jsou již výsledky po 4 letech léčby. Otázky dlouhodobé bezpečnosti LAGH, například vlivu na jednotlivé orgány nebo rizika tvorby neutralizačních protilátek, jsou důvodem dlouhodobého sledování jedinců léčených somapacitanem a potřeby vytvoření registru těchto nemocných.
(zza)
Zdroj: Horikawa R. A summary on somapacitan studies. 24. dny dětské endokrinologie, Brno, 26. 1. 2024.
