Vývoj a výhody intestinálního gelu LECIG pro pacienty s Parkinsonovou nemocí

Metabolismus levodopy a vývoj terapií na ní založených

U pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD) byla levodopa poprvé použita v 60. letech 20. století a dodnes představuje zlatý standard léčby. V centrální nervové soustavě (CNS) se levodopa přeměňuje DOPA-dekarboxylázou (DDC) na chybějící dopamin.

Rovněž v periferní tkáni se levodopa metabolizuje pomocí DDC na dopamin a také katechol-O-methyltransferázou (COMT) na 3-O-methyldopu (3-OMD) a S-adenosyl-homocystein. Přeměny na periferii jsou příčinou některých nežádoucích účinků a snížení biologické dostupnosti levodopy v CNS. Tuto komplikaci účinně řeší inhibitory DDC a COMT, které zvyšují množství levodopy pro přestup přes hematoencefalickou bariéru. V klinických studiích se potvrdilo, že přidání inhibitoru DDC (karbidopa, benserazid) k perorálně podávané levodopě snižuje výskyt nežádoucích účinků a zlepšuje kontrolu symptomů PD. Kombinace levodopa + karbidopa nebo levodopa + benserazid vyvinuté v 70. letech byly následně v 90. letech doplněny o inhibitor COMT entakapon.

Intestinální gely jako výhodná léková forma

V 90. letech byla ve Švédsku vyvinuta nová léková forma pro podání levodopy a karbidopy – intestinální gel LCIG dávkovaný infuzní pumpou přes perkutánní endoskopickou gastrostomii s extenzí do jejuna. Unikátní způsob podání pomohl dosáhnout stabilnější plazmatické koncentrace levodopy a přiblížit se tak kontinuální dopaminergní stimulaci v CNS. Evropská léková agentura (EMA) přípravek registrovala v roce 2005.

Klinické studie později ukázaly, že kombinace LCIG s perorálně podaným inhibitorem COMT dovoluje snížit dávku LCIG až o 20 % při zachování stabilní plazmatické koncentrace levodopy i motorických funkcí. Tento poznatek vedl k vývoji intestinálního genu LECIG, který kombinuje levodopu, karbidopu a entakapon. Ve Švédsku byl přípravek registrován v roce 2018, v Česku o 3 roky později.

LECIG je v Česku hrazen ze zdravotního pojištění u pacientů s pokročilou PD, která reaguje na léčbu levodopou, ale je doprovázena těžkým kolísáním motoriky a dyskinezemi, a to tehdy, pokud dostupné kombinace antiparkinsonik neposkytují uspokojivé klinické výsledky, dále u pacientů s výraznými polykacími obtížemi, které znemožňují perorální podání léčiv, nebo u nemocných, u kterých je jiná léčba kontraindikovaná.

Nevýhodami této modality oproti běžné perorální terapii jsou nutnost podstoupit v úvodu invazivní zákrok a možné technické problémy s pumpou. Bezpečnostní profil léčiv se jinak shoduje s perorální léčbou.

Snížení rizika periferní neuropatie

Dlouhodobé užívání levodopy je u pacientů s PD spojeno se rozvojem periferní neuropatie, která se projevuje dysfunkcí senzorických, motorických a někdy i autonomních nervů. Z dosavadních poznatků vyplývá, že zvýšené riziko této komplikace souvisí s délkou terapie, užíváním vysokých dávek levodopy, respektive s dlouhodobě vysokou koncentrací homocysteinu a dalších metabolitů levodopy v plazmě.

Inhibice COMT snižuje množství metabolitů vzniklých methylační drahou. Ve farmakokinetické klinické studii bylo zjištěno, že při převodu pacienta z LCIG na LECIG, tj. zavedením entakaponu do terapie, klesá koncentrace 3-OMD o 35 %. Další klinické studie potom potvrdily, že inhibitory COMT skutečně snižují riziko periferní neuropatie. Neuroprotektivnímu účinku entakaponu jsme se detailněji věnovali v jednom z předchozích článků.

Závěr

Intestinální gel LECIG je efektivní terapií u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí. Karbidopa a entakapon zvyšují biologickou dostupnost levodopy v CNS a zároveň brání nežádoucímu perifernímu metabolismu léčiva. To umožnuje snížit potřebnou dávku levodopy. Kontinuální podání intestinálního gelu pumpou vede k setrvalejší dopaminergní stimulaci, čímž se snižuje riziko výrazných výkyvů motorických funkcí typických pro intermitentní podání léčiv.

(eko)

Zdroj: Nyholm D., Jost W. H. Levodopa-entacapone-carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parkinson's disease: real-world experience and practical guidance. Ther Adv Neurol Disord 2022 Jun 26; 15: 17562864221108018, doi: 10.1177/17562864221108018.