Biologická léčba lupusové nefritidy: Kam jsme se posunuli?

Když SLE postihne ledviny... a dojde k ireverzibilnímu postižení

LN se v průběhu života rozvine až u 4 z 10 pacientů se SLE.¹ Nemocní s LN mají oproti zdravým kontrolám až 4× vyšší riziko úmrtí.² Hrozí jim také konečné stadium selhání ledvin (ESRD), jehož riziko je u nemocných s LN oproti pacientům se SLE, kteří LN nerozvinou, zvýšené 45násobně.¹

Před 60 lety se pacienti s LN dožívali v průměru jen asi 2 let od stanovení diagnózy.³ Prognóza těchto nemocných se v průběhu 80. a 90. let 20. století se zavedením kortikosteroidů a imunosupresiv dramaticky zlepšila a 5leté přežití se zvýšilo z necelé poloviny (44 %) v roce 1969 na 82 % v roce 1995.⁴

I přes tyto pokroky však až 80 % pacientů nedosáhne v průběhu 2 let standardní léčby kompletní renální odpovědi⁵ a téměř třetina pacientů s LN zažije navzdory léčbě imunosupresivy renální vzplanutí.⁶ Ta vedou k nevratné ztrátě nefronů a jsou hlavní příčinou progrese onemocnění do ESRD.⁷ Systematický přehled z roku 2016, který zahrnul 187 studií s více než 18 tisíci pacienty, ukázal, že 15leté riziko rozvoje ESRD u pacientů s LN stále dosahuje 26 %.⁸

Aktuální možnosti léčby LN

Standardní terapie LN zahrnuje imunosupresi, typicky mykofenolát mofetilem nebo cyklofosfamidem, a kortikoterapii, léčba však není u značné části pacientů dostatečně účinná. V posledních letech jsou k dispozici také kalcineurinové inhibitory (CNI, nejnověji voklosporin) a cílená léčba.⁷ Tyto modality mají potenciál zlepšit renální prognózu pacientů s LN.⁹

Prokázáno to bylo v klinických studiích s inhibitorem solubilního aktivačního proteinu lidských B lymfocytů (BLyS/BAFF) belimumabem.¹⁰ Pacienti s aktivní těžkou LN sice byli z prvních registračních studií tohoto léčiva vyloučeni, nicméně následné post hoc analýzy ukázaly snížení počtu renálních vzplanutí a redukci proteinurie právě při léčbě belimumabem.¹¹ Následně proto bylo provedeno klinické hodnocení BLISS-LN, které potvrdilo superioritu přidání belimumabu ke standardní terapii.⁵

Belimumab v terapii LN

Přidání belimumabu ke standardní léčbě ve studii BLISS-LN významně zlepšilo renální odpověď. Primární odpovědi (PERR; proteinurie ≤ 0,7 g/g kreatininu, eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², bez potřeby záchranné terapie) dosáhlo 43 % pacientů s belimumabem oproti 32 % nemocných z kontrolní skupiny (poměr šancí [OR] 1,6; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,0–2,3; p = 0,03). Kompletní odpověď (CRR; proteinurie < 0,5 g/g, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m², bez potřeby záchranné terapie) byla zaznamenána u 30 % pacientů na belimumabu vs. 20 % na standardní léčbě (OR 1,7; 95% CI 1,1–2,7; p = 0,02).⁵

U pacientů léčených belimumabem bylo pozorováno o 55 % nižší riziko vzplanutí LN (poměr rizik [HR] 0,45; 95% CI 0,28–0,72; p = 0,0008) a významné snížení rizika 30% poklesu eGFR (HR 0,47; p = 0,008) i 40% poklesu eGFR (HR 0,35; p = 0,006).¹²

Česká zkušenost

Po skončení přednášky proběhla plenární diskuse se sdílením zkušeností. Účastníci se zajímali například o to, zda již jsou reálné zkušenosti s pacienty léčenými od počátku triple terapií (kortikoterapie, imunosupresivum, biologikum/CNI). Profesor Tesař takového pacienta zatím nemá, což je dáno nejen relativně nedávným zavedením tohoto přístupu do guidelines, ale i finančním omezením. Triple terapie bývá na jeho pracovišti nasazována zejména pacientům s neadekvátní odpovědí na standardní léčbu, přičemž je snaha o rychlou reakci a zkracování doby do přidání biologické léčby nebo CNI do terapie namísto dlouhého vyčkávání na odpověď na standardní léčbu. Předpokládá se, že s narůstajícími zkušenostmi a finanční dostupností moderní terapie budou někteří pacienti léčeni trojkombinací již od počátku (zejména nemocní s opakovanými relapsy, vyšším rizikem progrese do ESRD nebo sníženou renální funkcí).⁹

Závěr

Moderní léčebné modality (cílená terapie nebo inhibitory kalcineurinu) by měly zlepšit renální prognózu pacientů s LN. Zatím sice není k dispozici dostatek dat z dlouhodobého sledování, jež by potvrdila, že pacienti vstupně léčení kombinovanou léčbou mají například snížené 10leté riziko ESRD, ale na základě dostupných dat z klinických studií i poznatků z reálné praxe to lze předpokládat.⁹ Belimumab u pacientů s LN snižuje rychlost ztráty eGFR i pravděpodobnost významného poklesu eGFR¹² a je známo, že tyto parametry s renální prognózou korelují.⁹

Dle slov profesora Tesaře by pravděpodobně bylo ideální do budoucna léčit všechny pacienty s LN hned od počátku triple terapií: „Byla by velká škoda mladé ženy s takto závažným onemocněním a obrovským rizikem, že skončí do 10 let na dialýze, ponechat na neadekvátní léčbě v situaci, kdy již účinnější možnost máme,“ uzavřel své sdělení.⁹

(este)

Zdroje:
1. Hanly J. G., O'Keeffe A. G., Su L. et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: results from an international inception cohort study. Rheumatology 2016; 55 (2): 252–262, doi: 10.1093/rheumatology/kev311.
2. Reppe Moe S. E., Molberg Ø., Strøm E. H., Lerang K. Assessing the relative impact of lupus nephritis on mortality in a population-based systemic lupus erythematosus cohort. Lupus 2019; 28 (7): 818–825, doi: 10.1177/0961203319847275.
3. Pollak V. E., Pirani C. L., Schwartz F. D. The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus. 1964. J Am Soc Nephrol 1997; 8 (7): 1189–1198, doi: 10.1681/ASN.V871189.
4. Cameron J. S. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10 (2): 413–424, doi: 10.1681/ASN.V102413.
5. Furie R., Rovin B. H., Houssiau F. et al. Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 2020; 383 (12): 1117–1128, doi: 10.1056/NEJMoa2001180.
6. Banos A., Bertsias G. Flares in lupus nephritis: Risk factors and strategies for their prevention. Curr Rheumatol Rep 2023; 25 (10): 183–191, doi: 10.1007/s11926-023-01109-6.
7. Anders H. J., Saxena R., Zhao M. H. et al. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (1): 7, doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.
8. Tektonidou M. G., Dasgupta A., Ward M. M. Risk of end-stage renal disease in patients with lupus nephritis, 1971–2015: a systematic review and Bayesian meta-analysis. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (6): 1432–1441, doi: 10.1002/art.39594.
9. Tesař V. Biologická léčba LN – kam jsme se posunuli? 2. setkání center biologické léčby pro SLE a LN, 13. 11. 2025 Praha.
10. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
11. Dooley M. A., Houssiau F., Aranow C. et al.; BLISS-52 and -76 Study Groups. Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus 2013; 22 (1): 63–72, doi: 10.1177/0961203312465781.
12. Rovin B. H., Furie R., Teng Y. K. O. et al. A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 2022; 101 (2): 403–413, doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027.