Folikulární lymfom (LF) je nejčastějším indolentním lymfomem vyskytujícím se u dospělé populace. FL je charakterizován translokací t(14;18), jež vede ke zvýšení exprese genu BCL2 u více než 80 % nemocných. Tato translokace nicméně nestačí na spuštění nádorové transformace a musí být zkombinována s dalšími genetickými mutacemi, jež přispívají k transformaci B lymfocytů.
FL je považován za nevyléčitelné onemocnění, jeho průběh však může být velmi různorodý a přežití nemocných se pohybuje od několika měsíců až po desítky let od stanovení diagnózy. Právě heterogenita FL vede k potřebě identifikace typických genetických změn a studiu jejich asociace s klinickým průběhem nemoci.
Současná klasifikace WHO doporučuje stanovení stupně (grade) u každého FL, přičemž stupeň 3 je považován za agresivnější než stupeň 1 či 2. Studie provedené v poslední době identifikovaly geny, jež jsou u FL rekurentně mutované (například KMT2D či CREBBP). Přesto stále není jasné, jak moc se právě tyto mutace podílejí na průběhu nemoci.
Do prezentované studie bylo zařazeno 1042 pacientů s nově diagnostikovaným FL. U všech byla zahájena standardní léčba zahrnující mimo jiné rituximab. Z nádorové tkáně a párového vzorku normální tkáně byly extrahovány DNA a RNA a bylo provedeno sekvenování nové generace. Autoři vyvinuli velmi široký panel vyšetření genomu pokrývající jak exonové (cca 40 Mbp), tak mimoexonové oblasti (cca 70 Mbp) včetně intronů a promotorových oblastí genů spojených s kancerogenezí. Zahrnuty byly rovněž další relevantní geny (pro imunoglobuliny, receptory T lymfocytů, pro koreceptor CD3) a studovány byly také epigenetické charakteristiky, jako jsou např. dlouhé nekódující RNA a mikroRNA.
Potvrzena byla výrazná genetická heterogenita FL, o čemž svědčí nález více než 100 různých mutovaných genů s frekvencí výskytu ≥ 2 %. Téměř všechny případy FL měly mutaci v alespoň jednom chromatin modifikujícím genu. Nejčastěji mutovanými geny byly KMT2D, BCL2, IGLL5 a CREBBP. Dále byly zjištěny časté mutace v SPEN, BIRC5 a SETD2 a tyto mutace byly u FL popsány poprvé.
Analýza transkriptomu odhalila souvislost mezi mutacemi BIRC6 a již dříve popsaným typem imunitní odpovědi, který je spojen se špatnou prognózou. Autoři také popsali soubor genetických změn silně spojený s FL 3. stupně, u něhož je prognóza při nasazení terapie nízké intenzity velmi špatná.
Získaná data byla dále srovnána s genetickým profilem 1001 případů difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), přičemž byl nalezen značný překryv v genetických změnách včetně mutací v genech MYC, TP53 a CDKN2A. Toto zjištění může ukazovat na fakt, že existují společné patogenetické mechanismy FL i DLBCL, zejména pokud mají malignity původ v B lymfocytech germinálních center.
Prezentované výsledky mohou mít v budoucnu významné klinické využití. Včasné odhalení agresivnějších typů FL umožní zvolit odlišné terapeutické přístupy. Nově identifikované patogenetické mechanismy onemocnění mohou také posloužit jako cíle pro nová léčiva.
(eza)
Zdroj: Li X., Kositsky R., Reddy A. et al. Whole exome and transcriptome sequencing in 1042 cases reveals distinct clinically relevant genetic subgroups of follicular lymphoma. 61st ASH annual meeting, Orlando, Florida, 2019 Dec 7; Blood (2019) 134 (Suppl_1): 19, doi: 10.1182/blood-2019-130255.
