PopPK studuje interindividuální variabilitu plazmatických koncentrací léčiv u konkrétních populací pacientů a snaží se odhalit, jaký vliv na farmakokinetické (PK) parametry mají charakteristiky pacientů, jako je věk, renální funkce, stadium onemocnění a další. Informace z těchto studií umožňují zpřesnit klinická doporučení pro užívaní léčiv v cílových populacích.
Bisoprolol je vysoce selektivní blokátor receptorů β1, který snižuje srdeční frekvenci, krevní tlak, srdeční práci a spotřebu kyslíku myokardem. Jedná se o středně lipofilní látku s nízkou vazbou na plazmatické proteiny (30 %) a s biologickým poločasem 10–11 hodin. Dobře se absorbuje po perorálním podání, jeho biologická dostupnost dosahuje 90 % a efekt prvního průchodu játry je velmi nízký. 50 % podané dávky léčiva je eliminováno játry, druhá polovina se vylučuje ledvinami.
Přítomnost diabetu může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus i exkreci řady léčiv. Je proto důležité cíleně studovat PK léčiv hojně používaných u pacientů s diabetem.
Studie zveřejněné v European Journal of Clinical Pharmacology se účastnilo 70 dospělých pacientů (40 žen a 30 mužů) s hypertenzí a DM2, kteří užívali déle než 1 měsíc bisoprolol. Zařazeni však nebyli například pacienti s jaterní či renální insuficiencí. Bisoprolol byl užíván 1–2× denně v celkové denní dávce 1,25–10 mg a koncentrace léčiva byla měřena v době dosažení maximální plazmatické hladiny (tmax), tj. 2 hodiny po užití léku.
Zjištěné hodnoty plazmatické koncentrace se pohybovaly v rozmezí 1–103 ng/ml. Z naměřených hodnot a charakteristik pacientů byl vytvořen model PopPK pro clearance bisoprololu. Zkoumáno bylo celkem 21 parametrů, které by clearance léčiva mohly ovlivnit, ale jako významný se ukázal pouze vliv clearance kreatininu, tedy odraz renálních funkcí. Přestože je bisoprolol eliminován rovněž hepatálně, tato cesta nejspíš není schopná zcela kompenzovat úbytek renálních funkcí. To může být způsobeno i tím, že u diabetiků nacházíme nižší aktivitu izoenzymu CYP3A4, který za normálního stavu metabolizuje necelou třetinu podané dávky bisoprololu.
Bisoprolol je běžnou součástí terapie po epizodě akutního koronárního syndromu (AKS) pro své příznivé účinky na ischemický myokard. Druhá studie PopPK se zaměřila právě na tuto populaci pacientů.
Jednalo se o nemocné s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří užívali bisoprolol déle 1 měsíc před hospitalizací pro AKS. Zařazováni nebyli například pacienti s ejekční frakcí levé komory (EF LK) < 40 % nebo jaterní či renální insuficiencí. Celkem se studie zúčastnilo 71 dospělých pacientů (53 mužů a 18 žen), kteří dostávali bisoprolol v celkové denní dávce 0,625–7,5 mg a plazmatické koncentrace léčiva byly měřeny 3 dny po AKS opět v době tmax.
Plazmatické koncentrace bisoprololu byly naměřeny v rozmezí 3,8–71,1 ng/ml. Z modelu PopPK vyplynulo, že signifikantní vliv na clearance bisoprololu měly 2 faktory – podaná denní dávka a kuřáctví. Clearance léčiva stoupala se zvyšující se denní dávkou, což je jev pozorovaný i u pacientů se srdečním selháním, pro který zatím neexistuje úplné vysvětlení. Naopak indukce biotransformačních enzymů cigaretovým kouřem a následná rychlejší eliminace některých léčiv je efekt dobře známý.
U pacientů s diabetem a hypertenzí má na eliminaci bisoprololu signifikantní vliv clearance kreatininu. Je tedy nezbytné pamatovat na rutinní měření renálních funkcí a bylo by vhodné na jejich základě individuálně upravovat dávkování léku. U pacientů po epizodě AKS měly vliv na eliminaci bisoprololu denní dávka a nikotinismus. Vzhledem k možnému nižšímu účinku bisoprololu u kuřáků by mohlo být přínosné kontrolovat u nich častěji srdeční frekvenci a opět individuálně upravit dávkování.
(kali)
Zdroje:
1. Momčilović S., Jovanović A., Radojković D. et al. Population pharmacokinetic analysis of bisoprolol in type 2 diabetic patients with hypertension. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76, 1539–1546, doi: 10.1007/s00228-020-02937-6.
2. Momčilović S., Milovanović J. R., Janković S. M. et al. Population pharmacokinetic analysis of bisoprolol in patients with acute coronary syndrome. J Cardiovasc Pharmacol 2019; 73 (3), 136–142, doi: 10.1097/FJC.0000000000000644.
