Mutace onkogenu KRAS se vyskytuje asi u 25 % pacientů s NSCLC, přičemž targetabilní mutaci KRASG12C má kolem 13 % nemocných s tímto onemocněním.1 To znamená mnohem vyšší výskyt než u jiných solidních nádorů, jako je například kolorektální karcinom (s výskytem mutace KRASG12C 3,2 %).2 Ve FN Plzeň je díky výzkumnému programu, v němž jsou vzorky pacientů s NSCLC testovány metodou sekvenování nové generace (NGS), záchyt této mutace velmi dobrý.
U 68letého muže, kuřáka, byl v srpnu 2020 diagnostikován adenokarcinom plic v levém horním plicním laloku, s metastázami do oboustranných uzlin mediastina a do plic bilaterálně (T2b N3 M1a). Exprese ligandu receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-L1) byla negativní, byla však zjištěna mutace KRASG12C. Z komorbidit měl jen arteriální hypertenzi a opakované hluboké žilní trombózy dolních končetin, pro které užíval rivaroxaban.
V 1. linii léčby byly od září 2020 podávány pemetrexed a cisplatina, po 7 měsících (v březnu 2021) však bylo nutné tuto léčbu vysadit z důvodu progredující funkční poruchy ledvin (eGFR 0,72 ml/s). V říjnu 2021 pak byla zjištěna progrese NSCLC. Ve 2. linii byl nasazen nivolumab, který pacient užíval od listopadu 2021 do dubna 2022. V květnu 2022 nicméně došlo k další progresi nálezu.
Byla podána žádost o mimořádnou úhradu sotorasibu, která byla záhy schválena, ale pro nedostatečný zájem pacienta o léčbu došlo k jejímu zahájení až v srpnu 2022. Iniciálně byl sotorasib podáván v dávce 960 mg/den (8 tablet denně). Léčbu pacient velmi dobře toleroval a již po 1 měsíci byla patrná příznivá léčebná odpověď. Ta přetrvávala celých 12 měsíců, což je téměř dvojnásobek v porovnání s mediánem přežití bez progrese (PFS) dosaženým ve studii CodeBreak100, v níž byl sotorasib v léčbě NSCLC hodnocen.7
Poté se objevily bolesti levého oka, bolesti hlavy a zvracení. CT hlavy neprokázalo expanzi a pacient odmítal MRI mozku z důvodu stomatologického implantátu. V říjnu 2023 však nakonec MRI mozku byla provedena a ukázala objemnou metastázu v supraselární oblasti vycházející z kosti. Byla indikovaná paliativní radioterapie mozkové metastázy, které se však pacient nedožil, exitus nastal v listopadu 2023.
63letý muž byl v červnu 2022 hospitalizován pro suspektní tumor pravé plíce a zlomeninu žeber v důsledku suspektní osteolytické metastázy. Jednalo se o kuřáka (43 balíčkoroků kouření) s alkoholovým poškozením jater, CHOPN a bronchiálním astmatem. CT vyšetření potvrdilo objemný tumor pravé plíce s vícečetnými metastázami do žeber. Zjištěna byla 100% exprese PD-L1, mutace KRASG12C a mutace TP53.
V 1. linii byl nasazen pembrolizumab v monoterapii, který pacient dostával od srpna 2022 do března 2023. Léčba byla přerušena pro imunitně podmíněný nežádoucí účinek, který se projevil artralgiemi 2. stupně. Bolesti se nepodařilo zvládnout nesteroidními antirevmatiky a byla nutná léčba kortikosteroidy (prednison 60 mg/den). Pokus o jejich vysazení byl provázen relapsem kloubních bolestí. Imunoterapie ovšem vedla k velmi příznivému efektu – parciální remisi přetrvávající 12 měsíců. V srpnu 2023 nicméně byla zjištěna progrese onemocnění.
Po schválení žádosti o mimořádnou úhradu byla v září 2023 ve 2. linii zahájena léčba sotorasibem, což vedlo k parciální remisi, jak dokládá i poslední CT z února 2024. Během 6 měsíců na sotorasibu byla tolerance léčby velmi dobrá, objevil se pouze průjem stupně 2, který se daří dobře zvládat loperamidem. Pacient má dobrou kvalitu života, jen mírnou dušnost a zvládá lehkou práci.
U 67letého muže byl v květnu 2023 zjištěn adenokarcinom levého dolního plicního laloku s metastázou do skeletu (T2 N3 M1c). Molekulární vyšetření ukázalo mutaci KRASG12C a expresi PD-L1 20 %. Jednalo se o polymorbidního pacienta s CHOPN s emfyzémem, který byl v roce 1997 úspěšně léčen pro nehodgkinský lymfom a v anamnéze měl dále diabetes mellitus 2. typu, infarkt myokardu a opakované tromboembolie.
V 1. linii léčby dostával od června do listopadu 2023 kombinovanou chemoimunoterapii (pemetrexed, karboplatina, pembrolizumab), která vedla ke stabilizaci onemocnění. V listopadu však byla potvrzena progrese onemocnění. Nasazen byl v té době již hrazený sotorasib v dávce 960 mg/den.
V této léčbě pacient pokračuje již 5 měsíců. V únoru 2024 se vyskytla hepatopatie se zvýšením bilirubinu, ALP, AST, ALT a GGT, která byla řešena kortikosteroidy a vysazením sotorasibu. Po rychlém poklesu hodnot jaterních testů byl v březnu 2024 sotorasib znovu nasazen v poloviční dávce 480 mg/den. Opět však došlo k elevaci markerů jaterního postižení a bylo třeba léčbu přerušit. Po odeznění nežádoucího účinku je plánováno nasazení sotorasibu ve čtvrtinové dávce 240 mg/den.
U tohoto pacienta je otázkou, zda je hepatopatie čistě reakcí na léčbu sotorasibem, nebo jde o důsledek předchozího podávání inhibitoru imunitního kontrolního bodu (ICI). Multicentrická retrospektivní analýza dat 102 pacientů ze 16 center ve Francii totiž ukázala, že závažná hepatotoxicita se typicky vyskytuje při nasazení sotorasibu méně než 30 dní po poslední dávce ICI.6
Popsané zkušenosti z klinické praxe odpovídají výsledkům studie fáze II se sotorasibem CodeBreak 100.7 Do ní bylo zařazeno 126 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutací KRASG12C po progresi na předchozí terapii a bez mozkových metastáz. Studie měla jediné rameno a všichni pacienti dostávali sotorasib p.o. v dávce 960 mg 1× denně až do progrese onemocnění.
Radiologické hodnocení probíhalo každých 6 týdnů až do 48. týdne a poté 1× za 12 týdnů. Primárním sledovaným parametrem byl podíl objektivních odpovědí na léčbu (ORR) dle kritérií RECIST 1.1. Hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly délku léčebné odpovědi, podíl pacientů s kontrolou onemocnění, čas do odpovědi na léčbu, přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a bezpečnost.
Výsledky ukázaly medián PFS 6,8 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 5,1–8,2) a medián OS 12,5 měsíce (95% Cl 10,0 – NE) (viz obr.). Nežádoucí příhody se v této studii vyskytly u 70 % pacientů, většinou stupně 1/2 (u 49 % léčených). Nejčastěji se jednalo o průjem, nauzeu a elevaci jaterních testů. Nežádoucí příhody vedoucí k modifikaci dávky byly zaznamenány u 22 % pacientů a nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u 7 % účastníků studie.
Obr. Celkové přežití a přežití bez progrese u pacientů s předléčeným lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC při léčbě sotorasibem ve studii CodeBreak 1007
Sotorasib je specifický ireverzibilní inhibitor proteinu KRASG12C, který v klinické studii CodeBreak 100 prokázal významné zlepšení celkového přežití a přežití bez progrese a příznivý bezpečnostní profil u pacientů s NSCLC s mutací KRASG12C. Výsledky této studie nyní potvrzují i zkušenosti z české reálné praxe.
(zza)
Literatura:
1. Pakkala S., Ramalingam S. S. Personalized therapy for lung cancer: striking a moving target. JCI Insight 2018; 3 (15): e120858.
2. Nassar A. H., Adib E., Kwiatkowski D. J. Distribution ofKRASG12Csomatic mutations across race, sex, and cancer type. N Engl J Med 2021; 384 (2): 185–187.
3. Judd J., Abdel Karim N., Khan H. et al. Characterization of KRAS mutation subtypes in non-small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2021; 20 (12): 2577–2584.
4. Illini O., Fabikan H., Hochmair M. J. et al. Characteristics and treatment outcomes in advanced-stage non-small cell lung cancer patients with aKRASG12C mutation: a real-world study. J Clin Med 2022; 11 (14): 4098.
5. Jalal S. I., Guo A., Ahmed S., Kelley M. J. Analysis of actionable genetic alterations in lung carcinoma from the VA National Precision Oncology Program. Semin Oncol 2022: S0093-7754(22)00054-9.
6. Chour A., Denis J., Mascaux C. et al. Brief report: severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-programmed cell death (ligand)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer. J Thorac Oncol 2023; 18 (10): 1408–1415.
7. Skoulidis F., Li B. T., Dy G. K. et al. Sotorasib for lung cancers withKRAS p.G12C mutation. N Engl J Med 2021; 384 (25): 2371–2381.
