Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je dědičná geneticky podmíněná porucha myokardu charakterizovaná primární hypertrofií levé komory srdeční. Ve dvou třetinách případů je doprovázena obstrukcí výtokového traktu levé komory (LVOT). Doposud se v terapii využívaly betablokátory, verapamil, případně antiarytmikum disopyramid, jedinou další možností pak byla léčba invazivní. Redukce objemu septa komor (SRT) se provádí cestou chirurgické septální myektomie nebo alkoholové ablace. Tato invazivní terapie sice prodlužuje dobu celkového přežití, zmírňuje symptomy a zlepšuje kvalitu života nemocných, po jejím provedení je ale potřebná dlouhodobá specializovaná péče.
Novou možnost farmakoterapie nyní představuje první zástupce třídy selektivních reverzibilních inhibitorů srdečního myozinu – mavakamten. Mechanismem jeho účinku je modulace počtu myozinových hlavic, které mohou vstupovat do stavu vzniku kontrakce. Tím snižuje (nebo u HCM normalizuje) pravděpodobnost tvorby systolických a reziduálních diastolických příčných můstků při kontrakci. U pacientů s HCM inhibice srdečního myozinu pomocí mavakamtenu normalizuje kontraktilitu, snižuje dynamickou obstrukci LVOT a zlepšuje plnicí tlaky srdce.
Účinnost a bezpečnost mavakamtenu hodnotila randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie fáze III VALOR-HCM. Zařazeni byli pacienti s HCM starší 18 let s těžkými symptomy nereagujícími na maximální tolerovanou farmakoterapii a s třídou NYHA III–IV. Další zařazovací kritéria zahrnovala maximální tloušťku septa > 15 mm nebo > 13 mm u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou HCM, dynamický gradient LVOT (klidový či provokovaný) ≥ 50 mmHg, ejekční frakci levé komory (EF LK) ≥ 60 % a indikaci k invazivní SRT v posledních 12 měsících.
Součástí primárního složeného sledovaného parametru bylo rozhodnutí pacienta podstoupit SRT a vhodnost provedení SRT dle doporučení AHA/ACC 2021. V rámci hodnocení účinnosti byly sledovány změny parametrů klinických (gradient LVOT, klasifikace NYHA, kvalita života dle KCCQ-23 CCS), laboratorních (NT-proBNP, srdeční troponin I) a echokardiografických (index hmoty levé komory, index objemu levé síně a E/e´ septa) oproti stavu před zahájením studie. V rámci bezpečnosti léčiva byl sledován výskyt náhlé srdeční smrti, pokles EF LK na < 50 %, hospitalizace pro srdeční selhání a fibrilace síní nebo komorové tachyarytmie.
Po 16 týdnech dvojitě zaslepeného užívání mavakamtenu nebo placeba dostávali všichni pacienti ve studii až do 56. týdne mavakamten.
Po 16 týdnech činil výskyt primárního sledovaného parametru 18 % ve skupině s mavakamtenem v porovnání se 77 % ve skupině s placebem. Ze 112 zařazených pokračovalo v dlouhodobé léčbě mavakamtenem 108 (98 %) pacientů, 20 % z nich užívalo také disopyramid. Po 56 týdnech byl patrný přetrvávající efekt mavakamtenu, kdy výskyt primárního sledovaného parametru činil 8,9 % u pacientů randomizovaných k jeho podávání od zahájení studie a 19,2 % u pacientů převedených po 16 týdnech na mavakamten z placeba. Klidový gradient LVOT se snížil o 34,0 mmHg ve skupině randomizované k mavakamtenu a o 33,2 mmHg ve skupině převedené na tuto léčbu z placeba; provokovaný gradient LVOT o 45,6 mmHg, resp. o 54,6 mmHg. Třída NYHA se snížila o ≥ 1 u 93 %, resp. 73 % pacientů a skóre KCCQ-CSS se zvýšilo o 11,7, resp. 14,1 bodu. V obou skupinách došlo k poklesu hladiny NT-proBNP (o 376, resp. 423 ng/l) a troponinu I (o 7,0, resp. 6,2 ng/l) a zlepšily se i všechny monitorované echokardiografické parametry.
K vysazení léčby z důvodu poklesu EF LK pod 30 % nebo poklesu pod 50 % při 2 po sobě následujících měřeních i přes snížení dávky mavakamtenu nedošlo u žádného pacienta randomizovaného k mavakamtenu a došlo k němu u 3 pacientů randomizovaných původně k placebu. Alespoň k 1 záchytu EF LK < 50 % došlo u 12 (11,8 %) pacientů včetně 7 (12,5 %) z původní skupiny s mavakamtenem a 5 (9,6 %) převedených na mavakamten z placeba. Z ostatních nežádoucích příhod se ve 3 případech vyskytla fibrilace síní, v 1 městnavé srdeční selhání a v 1 komorová tachyarytmie.
Výsledky prodlouženého sledování studie VALOR-HCM dokládají přetrvávající přínos mavakamtenu po 56 týdnech léčby. Mavakamten významně snižuje potřebu invazivní léčby (SRT) a zlepšuje všechny sledované parametry – klidový i provokovaný gradient LVOT, třídu NYHA, kvalitu života dle KCCQ-CSS, laboratorní biomarkery a echokardiografický nález.
Mavakamten je dnes terapeutickou možností u pacientů se symptomatickou HCM s LVOT refrakterní na předchozí farmakoterapii. Vzhledem k možnému přechodnému snížení EF LK je vyžadováno její vyšetření před nasazením mavakamtenu a pravidelné sledování v průběhu léčby. Potřebné jsou další studie s hodnocením účinnosti a bezpečnosti dlouhodobého užívání tohoto preparátu.
(kali)
Zdroj: Desai M. I., Owens A., Wolski K. et al. Mavacamten in patients with hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction: week 56 results from the VALOR-HCM randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2023; 8 (10): 968−977, doi: 10.1001/jamacardio.2023.3342.
Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.
3500-CZ-2400013
