Epilepsie postihuje zhruba 1 % světové populace. Opakované záchvaty jsou u pacientů s epilepsií provázeny zvýšenou somatickou i psychiatrickou morbiditou a vyšší mortalitou v porovnání s obecnou populací. I když bylo za posledních 40 let uvedeno na trh 20 nových protizáchvatových léků (ASMs), zhruba třetina pacientů má DRE a tento stav se v posledních dekádách příliš nezměnil.
DRE je definována jako selhání 2 vhodně vybraných, dostatečně dávkovaných a tolerovaných ASMs při dosažení bezzáchvatovosti. Je spojená s vyšším rizikem předčasné smrti, poranění, psychiatrické komorbidity, kognitivní poruchy, psychosociální dysfunkce a se sníženou kvalitou života.
U části nemocných s DRE může být přínosem chirurgická léčba. Vzhledem k náročnosti tohoto přístupu jsou ale největší naděje na průlom v terapii DRE vkládány do farmakologické léčby.1
ASMs schválené před rokem 1989 jsou považovány za přípravky 1. generace, léky schválené mezi roky 1989 a 2010 za 2. generaci a léky schválené později za 3. generaci.1
Retrospektivní studie provedená v USA u 345 pacientů s DRE, u nichž byla zahájena protizáchvatová terapie přípravkem 3. generace, ukázala vysoký výskyt významných nežádoucích příhod. Nejméně 1 nežádoucí příhoda se objevila u více než třetiny pacientů, přičemž u řady z nich byla nutná úprava dávky (39,4 %), vysazení ASM (37,9 %), změna farmakoterapie (25,8 %), návštěva pohotovosti (13,6 %) nebo hospitalizace (12,1 %).2
Cenobamát je protizáchvatový lék s duálním mechanismem účinku, který ovlivňuje napěťově řízené Na+ kanály na presynaptické membráně a zároveň působí inhibičně na receptor GABAA na postsynaptické membráně. Jako přídatná léčba prokázal 90–100% snížení frekvence záchvatů (fokálních až bilaterálních tonicko-klonických) u 25–33 % pacientů s DRE, což je léčebná odpověď u jiných ASMs dosud nevídaná. Týká se i pacientů po selhání chirurgické léčby nebo neuromodulace. Jeho efekt je již prokázaný dlouhodobě a je nezávislý na současně podávaných ASMs. Dávku cenobamátu je potřeba postupně titrovat v prevenci syndromu DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), jeho bezpečnostní profil je srovnatelný s jinými ASMs.1
Efekt cenobamátu je setrvalý a dlouhodobý: Ve 4letém otevřeném prodloužení klinického programu (OLE) bylo 10,2 % pacientů zcela bez záchvatů a 24,3 % jich dosáhlo ≥ 90% redukce frekvence záchvatů během tohoto období.3 Mezi pacienty, kteří se zbavili záchvatů již v prvním roce, byl medián trvání bezzáchvatovosti 48 měsíců. Podobné výsledky byly zaznamenány post hoc analýzou podskupiny pacientů z dlouhodobé otevřené bezpečnostní studie fáze III, kdy 13,1 % jich bylo bez záchvatů po celou dobu udržovací léčby a 40,2 % dosáhlo ≥ 90% snížení výchozí frekvence záchvatů.4
Obr. Účinnost přídatné léčby cenobamátem u dospělých pacientů s farmakorezistentní fokální epilepsií v průběhu 2.–4. roku otevřeného prodloužení klinického programu
Fenfluramin (derivát amfetaminu, používaný v 70. letech 20. století k redukci nadváhy) je lék ovlivňující serotonin, který působí jako agonista receptorů 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. Výrazně snižuje frekvenci konvulzivních záchvatů u pacientů se syndromem Dravetové, což je devastující vývojová epileptická encefalopatie s těžkou DRE a vysokou mortalitou. Fenfluramin dosáhl v první otevřené studii bezzáchvatovosti u 64 % dětí průměrně po dobu 6,5 roku, ve 2. otevřené studii u 58 % pacientů po dobu 1–12 let a v randomizované placebem kontrolované studii v přídatné léčbě snížil frekvenci konvulzivních záchvatů o 55,7 % a pomohl dosáhnout bezzáchvatovosti u 8 % léčených. Dosud byla prokázána jeho pokračující účinnost až po dobu 3 let. Maximální dávka fenfluraminu v léčbě epilepsie činí 26 mg/den. Nebyl zaznamenán žádný případ plicní hypertenze ani postižení srdečních chlopní, které bylo historicky popsáno u vyšších dávek většinou v kombinaci s fenterminem v léčbě obezity. Nežádoucí účinky fenfluraminu v léčbě epilepsie zahrnují snížení chuti k jídlu, průjem, únavu, ospalost a snížení tělesné hmotnosti.1
Cenobamát i fenfluramin snižují mortalitu včetně SUDEP (náhlé neočekávané smrti u pacienta s epilepsií). Oba mají mechanismus účinku odlišný od dosavadních ASMs. Pacienty s vysokým rizikem DRE je proto třeba identifikovat včas a umožnit jim léčbu těmito novými přípravky. Další pokrok by mohlo přinést nalezení prediktorů odpovědi na jejich podávání. Nový výzkum by také měl ukázat, zda lze časnou léčbou DRE předcházet.1
Nová možnost prevence farmakorezistentní epilepsie se objevila u pacientů s tuberózní sklerózou (TSC), což je relativně častá genetická forma epilepsie. Vigabatrin je inhibitor GABA aminotransferázy, který snižuje aktivitu mTOR, což vysvětluje jeho antiepileptogenní účinnost u TSC. TSC lze diagnostikovat již prenatálně pomocí ultrasonografie a každoměsíční EEG screening u dětí s TSC může zachytit epileptiformní aktivitu. Dvouletá léčba vigabatrinem se zahájením před vznikem prvního záchvatu (po zjištění aktivity na EEG) v otevřené studii zvýšila pravděpodobnost bezzáchvatovosti ve věku 2 let, snížila incidenci DRE i mentální retardace a vedla k vyšším průměrným hodnotám IQ takto léčených pacientů. Tyto výsledky potvrdila randomizovaná multicentrická evropská studie EPISTOP. Dlouhodobé výsledky zatím nejsou k dispozici.
Paradigma léčby DRE se mění. Bezzáchvatovost je dnes dosažitelná u významné části pacientů s fokálními záchvaty, dramatické snížení frekvence záchvatů je možné u vývojových encefalopatií a nová léčba přináší také možnost prevence záchvatů u TSC. Spolu s bohatou škálou léků, které jsou v současné době ve fázi klinického vývoje, je dlouho hledaný průlom v léčbě DRE zřejmě konečně v dohlednu.
(zza)
Zdroje:
1. Klein P., Friedman D., Kwan P. Recent advances in pharmacologic treatments of drug-resistant epilepsy: breakthrough in sight. CNS Drugs 2024 Dec; 38 (12): 949−960, doi: 10.1007/s40263-024-01130-y.
2. Mao J., Takahashi K., Cheng M. et al. Real-world anti-seizure treatment and adverse events among individuals living with drug-resistant focal epilepsy in the United States. Epilepsia Open 2024 Aug; 9 (4): 1311−1320, doi: 10.1002/epi4.12967.
3. Klein P., Aboumatar S., Brandt C. et al. Long-term efficacy and safety from an open-label extension of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2022; 99: e989–e998, doi: 10.1212/WNL.0000000000200792.
4. Rosenfeld W. E., Abou-Khalil B., Aboumatar S. et al. Post hoc analysis of a phase 3, multicenter, openlabel study of cenobamate for treatment of uncontrolled focal seizures: effects of dose adjustments of concomitant antiseizure medications. Epilepsia 2021; 62 : 3016–3028, doi: 10.1111/epi.17092.
5. SPC Ontozry. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/ontozry-epar-product-information_cs.pdf
6. SPC Fintepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_cs.pdf
7. SPC Sabril. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/63339
