Prof. Michael Doubek: Cílená léčba v 1. linii CLL je významně lepší volbou i pro mladší nemocné

Jak vnímáte úroveň péče a terapeutických možností u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií v současné době?

Úroveň péče o nemocné s CLL je v Česku vysoká. Máme k dispozici širokou paletu diagnostických možností, které jsou hrazené ze zdravotního pojištění. Máme zde řadu výzkumných center, která se věnují patogenezi onemocnění, což je rovněž důležité pro naše pacienty. Péče je do značné míry rozložena mezi regionální hematologická pracoviště a centra. Centrová péče je koncentrovaná na velká pracoviště, což umožňuje efektivnější využití této léčby a lepší řešení komplikací cílené terapie nebo případů progrese nemoci po této terapii díky velké zkušenosti specialistů v centrech.

Vidíme rostoucí prevalenci onemocnění, což je důkazem toho, že jsme schopni našim pacientům významně prodlužovat život. Na druhou stranu vnímám fakt, že zatím nemáme možnost nabídnout moderní cílenou terapii hrazenou ze zdravotního pojištění mladším nemocným s CLL v 1. linii – v ní je k dispozici jen starším a komorbidním pacientům. Částečně to řešíme zařazováním do klinických studií, ale z dlouhodobého hlediska je nutné docílit úhrady cílené léčby CLL v 1. linii i pro mladší nemocné bez komorbidit.

Měly by se podle vás tedy změnit úhradové podmínky pro léčbu pacientů s CLL?

Ano, protože cílená léčba v 1. linii pro nemocné bez defektu genu TP53 zatím není hrazená. Vychází to z designu registračních studií, jež v některých případech opomíjely právě mladší pacienty bez komorbidit, a nyní není snadné toto napravit. My ovšem z našich dat z reálné praxe víme, že cílená léčba v 1. linii je významně lepší volbou i pro mladší nemocné – snižuje riziko sekundárních malignit a klonální evoluce spojené s prognosticky horším průběhem relapsů onemocnění. Rovněž léčebná odpověď je vyšší a delší ve srovnání s chemoimunoterapií. V okolních zemích je cílená léčba u mladších nemocných v 1. linii již standardem. Věřím proto, že se tuto situaci podaří změnit i u nás.

Data o léčbě pacientů s CLL shromažďuje registr CLLEAR. Mohl byste jej stručně představit?

Jde o registr, do kterého zadávají data o nemocných s CLL centra specializované hematologické péče a některá regionální centra. Registr systematicky sbírá data od roku 2011 a v současnosti obsahuje záznamy o více než 5800 nemocných s CLL. Tyto záznamy jsou neustále aktualizovány, a lze je proto využívat jak pro vědecké analýzy, tak také pro tvorbu podkladů potřebných pro jednání o úhradách jednotlivých léčiv. Řada výstupů z registru (mnohdy mezinárodních) již byla publikována v odborných časopisech.

Registr vlastní Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukémii a Česká leukemická skupina. Tyto dva spolky musejí každoročně vynakládat obrovské vlastní prostředky na udržení chodu registru. S výjimkou jednoho grantu Agentury pro zdravotnický výzkum ČR (AZV) v minulosti registr neměl žádnou „státní“ podporu, a přitom obsahuje data, která u nás nejsou jinde v takto ucelené podobě k dispozici.

Pro léčbu CLL je standardem použití cílené terapie – časově omezené (fixní) nebo kontinuální. Jaké jsou výhody a nevýhody obou režimů?

Odpověď na tuto otázku se stále hledá, proto budu velmi stručný. Kontinuální terapie je vhodná spíše pro starší osoby s komorbiditami a pro nemocné s horší prognózou nemoci, zatímco fixní terapie je vhodná spíše pro mladší jedince (je přece jen intenzivnější) a pro pacienty, u nichž cílíme na dosažení negativity minimální zbytkové nemoci. Osobně si myslím, že nakonec v tomto souboji získá navrch terapie fixní.

V poslední době se často diskutuje o možnostech použití časově omezené léčby u vysoce rizikových pacientů v segmentu relabující/refrakterní (R/R) CLL. Jaký je váš názor na použití léčebného režimu venetoklax + rituximab (VenR) u pacientů s mutací TP53/del(17p)?

Fixní terapie patrně bude mít stále více prostoru i v léčbě pacientů s nepříznivou prognózou, tedy s defekty genu TP53. Za její výhodu považuji, že nemocný není vystaven účinkům léčiva a jeho selekčnímu tlaku na maligní buňky trvale, což snižuje riziko klonální evoluce a rozvoje onemocnění rezistentního vůči cílené terapii.

Výstupy z registru CLLEAR pro vysoce rizikové R/R pacienty, prezentované na kongresu EHA 2024 a také na Pražských hematologických dnech 2025, prokázaly podobnou účinnost obou léčebných modalit − fixní terapie VenR a kontinuální terapie inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) − v reálné praxi. Výsledky odpovídají těm, které byly reportovány v klinických studiích. Mohl byste okomentovat tato data pro segment pacientů s R/R CLL s mutací TP53/del(17p)?

Ano, data z našeho registru přesně tohle ukázala. Šlo o analýzu nemocných léčených těmito typy terapie ve 2. a dalších liniích léčby. Doba do progrese onemocnění při použití kontinuální terapie ve srovnání s fixní modalitou je shodná. V tuto chvíli máme připravený manuskript, jenž bude doufám v dohledné době publikován. Připravujeme rovněž podobnou analýzu s polskými kolegy. Tato data jsou jedním z důvodů, proč si osobně myslím, že fixní terapie bude v budoucnu v léčbě nemocných s CLL převládat bez ohledu na prognostické faktory.

Jaký je váš názor na přítomnost minoritních klonů TP53/del(17p)? Mají z klinického pohledu stejný vliv jako vyšší výskyt těchto mutací?

Data z našich analýz i analýz evropské výzkumné skupiny ERIC (European Research Initiative on CLL) ukazují, že prognóza pacientů s minoritními klony TP53 je skutečně horší než u těch, kteří je detekované nemají. Pacientovi s přítomností minoritních klonů proto TP53 nedoporučujeme podávání chemoimunoterapie pro vysoké riziko klonální evoluce.

V Česku se potýkáme s velkým tlakem ze stran plátců péče na náklady, které jsou spojené s diagnostikou a léčbou pacientů. Může podle vás časově omezená léčba přinést z dlouhodobého pohledu ekonomický benefit oproti kontinuální terapii?

Časově omezená terapie náklady spojené s diagnostikou nemoci nesníží. Co ale sníží, je cena léčby. Pokud podáváte cílenou léčbu nemocnému jen 1–2 roky a dosáhnete mediánu doby do progrese 5 let, je to levnější, než když podáváte cílenou terapii kontinuálně 6–7 let.

Oblast CLL prochází dynamickým vývojem jak z pohledu diagnostiky, tak léčby. Jak vidíte budoucnost péče o pacienty s CLL?

Cílená léčba se k pacientům s CLL dostala před více než 10 lety a za tu dobu zcela změnila osud našich nemocných. Předpokládám tudíž další překotný vývoj v této oblasti i do budoucna. Objevují se další nové účinné látky jako degradátory BTK, i u CLL budeme nejspíš více využívat bispecifické protilátky nebo buněčnou terapii. Půjde tedy o jakousi fúzi molekulárních a imunoterapeutických přístupů. S trochou nadsázky lze říct, že léky, které používáme dnes, mohou za dalších 10 či 15 let upadnout v zapomnění.

(abbv)