V současné době jsou v 1. linii léčby CLL používány 2 hlavní strategie: kontinuální léčba inhibitorem Brutonovy kinázy (BTKi) ibrutinibem pokračující až do progrese onemocnění a režimy s fixní délkou trvání léčby kombinací inhibitoru antiapoptotického proteinu Bcl-2 venetoklaxu s protilátkou proti CD20 obinutuzumabem nebo s ibrutinibem. Kombinované režimy s fixní délkou léčby byly zavedeny do praxe z důvodu zjištění, že mohou navodit hlubší remisi než monoterapie BTKi a vést k dosažení uMRD. Nabízejí navíc výhodu období bez terapie a nižší výskyt toxicity spojené s dlouhodobou léčbou.
Oba terapeutické přístupy byly schváleny na základě porovnání s chemoterapií či chemoimunoterapií, avšak dosud chybělo jejich vzájemné přímé porovnání z hlediska účinnosti a bezpečnosti. To přináší až prospektivní studie CLL17, jejímž cílem bylo doložit noninferioritu režimů s fixní délkou léčby.
CLL17 byla mezinárodní randomizovaná studie fáze III iniciovaná samotnými zkoušejícími. Proběhla ve 174 centrech ve 13 zemích a zařadila 909 dospělých s dosud neléčenou CLL. Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k fixní terapii venetoklaxem + obinutuzumabem (V+O), k fixní terapii venetoklaxem + ibrutinibem (V+I) nebo ke kontinuálnímu podávání ibrutinibu.
Primárním sledovaným parametrem bylo PFS dle hodnocení zkoušejícího. Za hranici noninferiority byl stanoven poměr rizik (HR) 1,608, což odpovídá 8 procentním bodům po 3 letech. Hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly míru kompletní remise (CR) a míru celkové odpovědi na léčbu (ORR), dosažení MRD (definované jako < 1 CLL buňka na 10 000 leukocytů) v periferní krvi a v kostní dřeni, dobu do následné léčby, celkové přežití (OS) a bezpečnost.
Populaci ve studii tvořilo 909 pacientů, z nichž 303 užívalo fixně V+O, 305 fixně V+I a 301 kontinuálně ibrutinib. Medián věku činil 66 let (rozmezí 34–90 let) a 67,8 % tvořili muži. Vstupní prognostické faktory jako věk, výkonnostní stav, stav mutace IGHV a přítomnost del(17p) nebo mutace TP53 byly mezi terapeutickými skupinami vyrovnané.
Medián délky sledování činil 34,2 měsíce. V předem specifikované předběžné analýze činilo 3leté PFS 81,1 % s V+O, 79,4 % s V+I a 81,0 % s ibrutinibem. Poměr rizik pro V+O vs. ibrutinib byl 0,87 (98,3% interval spolehlivosti [CI] 0,54–1,41) a pro V+I vs. ibrutinib 0,84 (98,0% CI 0,53–1,32). Obě porovnání dosáhla kritéria noninferiority režimu s venetoklaxem (viz obr.).
ORR bylo dosaženo u srovnatelného počtu nemocných, lišil se ale podíl CR, který však byl vyšší u režimů s fixní délkou léčby. Ve skupině s V+O byla ORR 84,2 % včetně 51,5 % CR, ve skupině s V+I byla ORR 88,5 % včetně 46,2 % CR a ve skupině s ibrutinibem činila ORR 86,0 %, přičemž pouze 8,3 % pacientů dosáhlo CR.
Při posledním restagingu (v 18. cyklu) bylo nedetekovatelné MRD v periferní krvi dosaženo u 73,3 % pacientů s V+O, u 47,2 % s V+I a u 0 % s ibrutinibem (p < 0,0001 pro obě skupiny s venetoklaxem vs. ibrutinib). Podobně v kostní dřeni (data dostupná u 72,6 % pacientů s V+O, u 77,7 % s V+I a u 59,8 % s ibrutinibem) bylo uMRD dosaženo u 62,0 %, resp. 40,0 %, resp. 0 % léčených (p < 0,0001 pro obě skupiny s venetoklaxem vs. ibrutinib).
3leté OS činilo 91,5 % s V+O (HR 1,67; 95% CI 0,86–3,28 vs. ibrutinib), 96,0 % s V+I (HR 0,96; 95% CI 0,45–2,05 vs. ibrutinib) a 95,7 % s ibrutinibem. Rozdíly jsou tedy statisticky nevýznamné.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly infekce, gastrointestinální poruchy a cytopenie. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 64,1 % účastníků s V+O, u 46,9 % s V+I a u 47,7 % s ibrutinibem.
Obr. Noninferiorita režimů s fixní délkou léčby venetoklax + obinutuzumab nebo venetoklax + ibrutinib v porovnání s kontinuálním podáváním ibrutinibu z hlediska PFS u pacientů s dosud neléčenou CLL ve studii CLL17
Jaké je využití časově omezené terapie CLL v reálné české klinické praxi, si můžete poslechnout v našem podcastu s MUDr. Martinem Špačkem, Ph.D., z 1. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Mimo jiné uvádí, že v 1. linii se u naprosté většiny pacientů s CLL používá časově omezená terapie − konkrétně na tomto pracovišti zhruba u 90 %. Výjimkou jsou pacienti s aberací genu TP53, u nichž je dosud preferována kontinuální léčba, i když u této poskupiny nemocných (tvořících asi 10 % populace s CLL) zatím nejsou dostupná přímá porovnání časově omezené a kontinuální terapie.
Klíčovým benefitem časově omezené léčby je, že se v 1. linii podává zpravidla jen po dobu 1 roku a poté jsou pacienti řadu let v remisi. Pokud se onemocnění vrátí za 5–7 i více let, je zásadní výhodou, že tuto (nebo podobnou) terapii lze zopakovat. Iniciální podání časově omezené léčebné modality tedy neuzavírá cestu další terapii a v případě relapsu je stále k dispozici plné portfolio možností. Navíc při jejím použití nedochází ke vzniku rezistencí. Přínos časově omezené terapie založené na inhibitoru Bcl-2 venetoklaxu je tedy skutečně komplexní.
Popsaná prospektivní studie prokázala noninferioritu režimů s fixní délkou léčby (venetoklax + obinutuzumab nebo venetoklax + ibrutinib) v porovnání s kontinuální léčbou ibrutinibem u pacientů s dosud neléčenou CLL. Vzhledem ke klinickým výhodám období bez léčby lze režimy s venetoklaxem s fixní délkou podávání zvážit u většiny nemocných v 1. linii terapie CLL, jak dokládá i česká klinická praxe. Pokračující sledování by mělo přinést další výsledky ohledně účinnosti u podskupin rizikových pacientů, délky trvání remise a aktualizaci dat OS.
(zza)
Zdroj: Al-Sawaf O., Stumpf J., Zhang C. et al.; CLL17 Trial Investigators. Fixed-duration versus continuous treatment for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2026 Mar 12; 394 (11): 1084−1096, doi: 10.1056/NEJMoa2515458.
Periferní neuropatie (PN) postihuje velkou část populace, přesto zůstává poddiagnostikovaná. Květen coby měsíc povědomí o PN je příležitostí připomenout význam aktivního dotazování na příznaky, jednoduchého screeningu a hledání ovlivnitelných příčin včetně deficitu vitaminů skupiny B.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
