Noninferiorita režimů s venetoklaxem s fixní délkou léčby ve srovnání s kontinuálním podáváním ibrutinibu v 1. linii terapie CLL

Úvod

V současné době jsou v 1. linii léčby CLL používány 2 hlavní strategie: kontinuální léčba inhibitorem Brutonovy kinázy (BTKi) ibrutinibem pokračující až do progrese onemocnění a režimy s fixní délkou trvání léčby kombinací inhibitoru antiapoptotického proteinu Bcl-2 venetoklaxu s protilátkou proti CD20 obinutuzumabem nebo s ibrutinibem. Kombinované režimy s fixní délkou léčby byly zavedeny do praxe z důvodu zjištění, že mohou navodit hlubší remisi než monoterapie BTKi a vést k dosažení uMRD. Nabízejí navíc výhodu období bez terapie a nižší výskyt toxicity spojené s dlouhodobou léčbou.

Oba terapeutické přístupy byly schváleny na základě porovnání s chemoterapií či chemoimunoterapií, avšak dosud chybělo jejich vzájemné přímé porovnání z hlediska účinnosti a bezpečnosti. To přináší až prospektivní studie CLL17, jejímž cílem bylo doložit noninferioritu režimů s fixní délkou léčby.

Přímé porovnání kontinuální a časově omezené léčby ve studii CLL17

Metodika a cíle studie

CLL17 byla mezinárodní randomizovaná studie fáze III iniciovaná samotnými zkoušejícími. Proběhla ve 174 centrech ve 13 zemích a zařadila 909 dospělých s dosud neléčenou CLL. Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k fixní terapii venetoklaxem + obinutuzumabem (V+O), k fixní terapii venetoklaxem + ibrutinibem (V+I) nebo ke kontinuálnímu podávání ibrutinibu.

Primárním sledovaným parametrem bylo PFS dle hodnocení zkoušejícího. Za hranici noninferiority byl stanoven poměr rizik (HR) 1,608, což odpovídá 8 procentním bodům po 3 letech. Hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly míru kompletní remise (CR) a míru celkové odpovědi na léčbu (ORR), dosažení MRD (definované jako < 1 CLL buňka na 10 000 leukocytů) v periferní krvi a v kostní dřeni, dobu do následné léčby, celkové přežití (OS) a bezpečnost.

Hodnocená populace pacientů

Populaci ve studii tvořilo 909 pacientů, z nichž 303 užívalo fixně V+O, 305 fixně V+I a 301 kontinuálně ibrutinib. Medián věku činil 66 let (rozmezí 34–90 let) a 67,8 % tvořili muži. Vstupní prognostické faktory jako věk, výkonnostní stav, stav mutace IGHV a přítomnost del(17p) nebo mutace TP53 byly mezi terapeutickými skupinami vyrovnané.

Výsledky

Medián délky sledování činil 34,2 měsíce. V předem specifikované předběžné analýze činilo 3leté PFS 81,1 % s V+O, 79,4 % s V+I a 81,0 % s ibrutinibem. Poměr rizik pro V+O vs. ibrutinib byl 0,87 (98,3% interval spolehlivosti [CI] 0,54–1,41) a pro V+I vs. ibrutinib 0,84 (98,0% CI 0,53–1,32). Obě porovnání dosáhla kritéria noninferiority režimu s venetoklaxem (viz obr.).

ORR bylo dosaženo u srovnatelného počtu nemocných, lišil se ale podíl CR, který však byl vyšší u režimů s fixní délkou léčby. Ve skupině s V+O byla ORR 84,2 % včetně 51,5 % CR, ve skupině s V+I byla ORR 88,5 % včetně 46,2 % CR a ve skupině s ibrutinibem činila ORR 86,0 %, přičemž pouze 8,3 % pacientů dosáhlo CR.

Při posledním restagingu (v 18. cyklu) bylo nedetekovatelné MRD v periferní krvi dosaženo u 73,3 % pacientů s V+O, u 47,2 % s V+I a u 0 % s ibrutinibem (p < 0,0001 pro obě skupiny s venetoklaxem vs. ibrutinib). Podobně v kostní dřeni (data dostupná u 72,6 % pacientů s V+O, u 77,7 % s V+I a u 59,8 % s ibrutinibem) bylo uMRD dosaženo u 62,0 %, resp. 40,0 %, resp. 0 % léčených (p < 0,0001 pro obě skupiny s venetoklaxem vs. ibrutinib).

3leté OS činilo 91,5 % s V+O (HR 1,67; 95% CI 0,86–3,28 vs. ibrutinib), 96,0 % s V+I (HR 0,96; 95% CI 0,45–2,05 vs. ibrutinib) a 95,7 % s ibrutinibem. Rozdíly jsou tedy statisticky nevýznamné.

Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly infekce, gastrointestinální poruchy a cytopenie. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 64,1 % účastníků s V+O, u 46,9 % s V+I a u 47,7 % s ibrutinibem.

Obr.  Noninferiorita režimů s fixní délkou léčby venetoklax + obinutuzumab nebo venetoklax + ibrutinib v porovnání s kontinuálním podáváním ibrutinibu z hlediska PFS u pacientů s dosud neléčenou CLL ve studii CLL17

Časově omezená terapie CLL očima českých lékařů

Jaké je využití časově omezené terapie CLL v reálné české klinické praxi, si můžete poslechnout v našem podcastu s MUDr. Martinem Špačkem, Ph.D., z 1. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Mimo jiné uvádí, že v 1. linii se u naprosté většiny pacientů s CLL používá časově omezená terapie −⁠ konkrétně na tomto pracovišti zhruba u 90 %. Výjimkou jsou pacienti s aberací genu TP53, u nichž je dosud preferována kontinuální léčba, i když u této poskupiny nemocných (tvořících asi 10 % populace s CLL) zatím nejsou dostupná přímá porovnání časově omezené a kontinuální terapie.

Klíčovým benefitem časově omezené léčby je, že se v 1. linii podává zpravidla jen po dobu 1 roku a poté jsou pacienti řadu let v remisi. Pokud se onemocnění vrátí za 5–7 i více let, je zásadní výhodou, že tuto (nebo podobnou) terapii lze zopakovat. Iniciální podání časově omezené léčebné modality tedy neuzavírá cestu další terapii a v případě relapsu je stále k dispozici plné portfolio možností. Navíc při jejím použití nedochází ke vzniku rezistencí. Přínos časově omezené terapie založené na inhibitoru Bcl-2 venetoklaxu je tedy skutečně komplexní.

Závěr

Popsaná prospektivní studie prokázala noninferioritu režimů s fixní délkou léčby (venetoklax + obinutuzumab nebo venetoklax + ibrutinib) v porovnání s kontinuální léčbou ibrutinibem u pacientů s dosud neléčenou CLL. Vzhledem ke klinickým výhodám období bez léčby lze režimy s venetoklaxem s fixní délkou podávání zvážit u většiny nemocných v 1. linii terapie CLL, jak dokládá i česká klinická praxe. Pokračující sledování by mělo přinést další výsledky ohledně účinnosti u podskupin rizikových pacientů, délky trvání remise a aktualizaci dat OS.

(zza)

Zdroj: Al-Sawaf O., Stumpf J., Zhang C. et al.; CLL17 Trial Investigators. Fixed-duration versus continuous treatment for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2026 Mar 12; 394 (11): 1084−1096, doi: 10.1056/NEJMoa2515458.