Nová možnost kombinované léčby pro pacienty s metastatickým renální karcinomem v 1. linii léčby: lenvatinib s pembrolizumabem – výsledky studie CLEAR

Úvod

V letošním roce byla v časopise Lancet Oncology publikována data v rámci prodlouženého follow-up ze studie CLEAR. Tato studie zkoumala účinnost kombinace lenvatinibu (lenva, dávka 20 mg per os denně) a pembrolizumabu (pembro, dávka 200 mg intravenózně à 21 dní, 35 dávek) ve srovnání s kombinací lenvatinib (18 mg per os denně) a everolimus (eve, dávka 5 mg per os denně) vs. sunitinib (dávka 50 mg per os: režim 4 týdny se sunitibem plus 2 týdny bez sunitinibu) u nepředléčených pacientů (pt) s metastatickým či lokálně pokročilým inoperabilním renálním karcinomem (metastatic renal cell carcinoma –⁠ mRCC). Studie byla III. fáze, otevřená, randomizovaná a multicentrická. V tomto krátkém přehledu budou sděleny výsledky zmíněné studie v rámci prodlouženého follow-up a především s akcentací na výsledky v ramenech s lenva + pembro (medián follow-up 27,8 měsíce) vs. rameno se sunitinibem (medián follow-up 19,4 měsíce).

Charakteristika pacientů ve studii

Do studie bylo randomizováno celkem 1 069 pt, z toho v rameni s lenva + pembro bylo 355 pt, v rameni s lenva + eve pak 357 pt a v rameni se sunitinibem (sun) bylo taktéž 357 pacientů. Pacienti museli být nepředléčení systémovou léčbou, s histologicky potvrzeným světlobuněčným mRCC (sarkomatoidní složka mohla být přítomna). Primární cílem studie bylo přežití bez progrese (progression free survival –⁠ PFS), sekundárními cíli byly celkové přežití (overall survival –⁠ OS), celkové počty léčebných odpovědí (overall response rate –⁠ ORR), bezpečnost, kvalita života a řada dalších. Stratifikace pacientů proběhla na základě jejich zeměpisných regionů a prognostických skupin dle Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), byla však dostupná i data o pacientech dle International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database (IMDC). Při srovnání charakteristik pacientů v ramenech s lenva + pembro vs. sun vidíme, že studie byla dobře balancovaná (tab. 1).

Výsledky studie

Mediány PFS byly v rameni lenva + pembro vs. sun byly 23,3 vs. 9,2 měsíce (HR 0,42; 95% CI 0,34–0,52; p < 0,0001) (graf 1). Výsledek je statisticky významný a zatím jsme svědky nejdelšího PFS, pokud srovnáme mediány PFS u jiných kombinací imunoterapie s tyrozinkinázovými inhibitory. Velmi zajímavé jsou pravděpodobnosti PFS v 6, 12, 18 a 24 měsících v obou ramenech studie (tab. 2). Dále bylo prokázáno, že PFS bylo delší u kombinace lenva + pembro ve srovnání se sun i v dobré, střední či špatné prognostické skupině, a to jak dle MSKCC, tak dle IMDC.

Předběžné mediány OS byly 33,7 vs. 33,4 měsíce (HR 0,72; 95% CI 0,55–0,93) (graf 2), přičemž delší OS bylo zaznamenáno u kombinace napříč různými rizikovými skupinami dle MSKCC a IMDC. Zralá data ještě nebyla publikována, ale je třeba uvědomit si několik skutečností. V době provedení této poslední analýzy zemřelo 105 pt v rameni lenva + pembro (30 % ze všech pt s touto kombinací) vs. 122 pt v rameni sun (34 % ze všech pacientů na sun); data týkající se OS tedy nejsou ještě zralá. U kombinace mělo následnou léčbu (2. linie) jen 37 % pt, v rameni se sun mělo léčbu 2. linie 62 % pt. A konečně, mediány doby nasazení následné terapie po 1. linii od randomizace v této studii byly 14,8 vs. 7,1 měsíce.

Celkový počet léčebných odpovědí byl u kombinace lenva + pembro vs. sun 71 vs. 36 %, z toho kompletní remise byla zaznamenána u 17 vs. 4 % pt, stabilizace pak byla přítomna u 19 vs. 38 % pt. To znamená, že onemocnění byla u kombinované léčby kontrolováno celkem u 90 vs. 74 % pt (tab. 3). Mediány doby trvání léčebné odpovědi byly u kombinace 26,0 vs. 14,7 měsíce u sun. U kombinace lenva + pembro mělo 35 % pt regresi o ≥ 75 % u cílených lézí, při léčbě sun to bylo jen u 13 % pt. Zajímavým poznatkem je pravděpodobnost 36měsíčního OS u pt, kteří dokončili všech 35 cyklů pembro (28 % pt) a pokračovali v léčbě lenva, která byla 94,5 %.

Toxicita

Data o případné toxicitě v této studii nebyla součástí této publikace, musíme tedy čerpat z analýzy z roku 2021 publikované v The New England Journal of Medicine. Toxicita jakékoli etiologie se vyskytla u 99,7 % pt s kombinací vs. 98,5 % se sun, z toho ≥ 3 byl zaznamenán u 82,4 vs. 71,8 % pt. U kombinace to byla nejčastěji arteriální hypertenze, průjem, úbytek hmotnosti a proteinurie. Ukončení léčby lenvatinibem či pembrolizumabem nebo oběma přípravky muselo být provedeno u 37,2 % pt (při léčbě oběma léky bylo ukončení provedeno u 13,4 % pt), při léčbě sun pak u 14,4 % pt [2].

Závěr

Kombinace lenvatinibu a pembrolizumabu podstatným způsobem rozšířila naše léčebné možnosti u pacientů s mRCC v 1. linii paliativní léčby; tato kombinace je účinná při velmi dlouhém PFS a vysokém ORR, kdy počet pacientů s kompletní remisí byl 17 %. Navíc je tato kombinace efektivní napříč rizikovými skupinami dle IMDC a MSKCC. Zdá se, že plně indikovaná bude především u pacientů s velmi pokročilým a rychle progredujícím onemocněním s nutností kombinace inhibice VEGF dráhy a PD-1 receptoru. Pokud pacienti absolvují všech 35 cyklů pembrolizumabu, pravděpodobnost 36měsíčního OS je u nich > 94 %. Léčebná kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu je v 1. linii mRCC hrazena od září 2023.

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph. D.
Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno