#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Aktuality z odborného tisku


Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2023; 36(5): 406-408
Kategorie: Aktuality z odborného tisku

Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation

Sacher A, LoRusso P, Patel MR et al.

New Engl J Med 2023; 389 (8): 710–721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810.

KRAS je jeden z nejčastěji mutovaných onkogenů u solidních nádorů. Mutaci KRAS nacházíme často u duktálního adenokarcinomu pankreatu, dále u endometriálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer –⁠ NSCLC), kolorektálního karcinomu (colorectal cancer –⁠ CRC) a u celé řady dalších nádorů. mutace KRAS se dlouhá desetiletí jevila jako netargetovatelná. V posledních letech již ale několik studií prokázalo efektivitu sotorasibu a adagrasibu u nádorů s mutací KRAS G12C. Další z řady potenciálních inhibitorů KRAS G12C je divarasib (GDC-6036). Divarasib je perorální kovalentní inhibitor KRAS G12C, který byl navržen tak, aby měl vysokou účinnost a selektivitu. V NEJM byly publikované první výsledky studie fáze I. Do studie byli zařazeni pacienti s pokročilými nebo metastatickými solidní nádory s mutací KRAS G12C. Primárním cílem studie bylo posouzení bezpečnosti, dále byla hodnocena farmakokinetika, protinádorová aktivita a biomarkery odpovědi a rezistence. Celkem bylo zařazeno 137 pacientů (60 pacientů s NSCLC, 55 s CRC a 22 s jinými solidními tumory). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky charakteru dose-limiting toxicity (DLT) nebo úmrtí související s léčbou. Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 127 pacientů (93 %), účinky 3. stupně se vyskytly u 15 pacientů (11 %) a 4. stupně u 1 pacienta (1 %). Nežádoucí účinky související s léčbou vedly ke snížení dávky u 19 pacientů (14 %) a k přerušení léčby u 4 pacientů (3 %). Mezi pacienty s NSCLC byla odpověď pozorována u 53,4 % pacientů (95% CI 39,9–66,7) a medián přežití bez progrese byl 13,1 měsíce (95% CI 8,8 až nelze odhadnout). Mezi pacienty s CRC byla potvrzená odpověď pozorována u 29,1 % pacientů (95% CI 17,6–42,9) a medián přežití bez progrese byl 5,6 měsíce (95% CI 4,1–8,2). Odpovědi byly také pozorovány u pacientů s jinými solidními nádory (36 %). Sériové hodnocení cirkulující nádorové DNA ukázalo pokles frekvence variant alely KRAS G12C spojený s odpovědí a byly identifikované genomové změny, které by mohly být spojeny rezistenci vůči divarasibu. Autoři hodnotí studii jako pozitivní a iniciální výsledky bezpečnosti a účinnosti divarasibu naznačují, že tento nový KRAS G12C inhibitor by se mohl stát další léčebnou možností pro pacienty se solidními nádory s mutací KRAS G12C. Bezpečností profil umožňuje potenciální kombinaci s jinými léky a již probíhají studie atezolizumabem, pembrolizumabem, cetuximabem, bevacizumabem, erlotinibem a inavosilibem.

Neoadjuvant immune checkpoint inhibitor therapy for localized deficient mismatch repair colorectal cancer. A review

Emiloju OE, Sinicrope FA

JAMA Oncol 2023; [in print]. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.3323.

Kolorektální karcinomy (CRC) s poruchou opravy chybného párování DNA (mismatch repair –⁠ MMR) tvoří přibližně 15 % všech CRC. MMR deficienci častěji nacházíme u časných nádorů než u metastatických. Deficience MMR je významný prediktivní biomarker spojený s odpovědí na léčbu checkpoint inhibitory (immune checkpoint inhibitors –⁠ ICI) u solidních nádorů, vč. CRC. Výrazná účinnost ICI u metastatického CRC vedla ke snaze o zhodnocení efektu ICI i v neoadjuvantní a adjuvantní léčbě lokalizovaného onemocnění. Tento efekt již prokázalo několik menších studií fáze II jak u nádorů rekta tak i kolon. Tyto výsledky se snaží shrnout přehledový článek v JAMA Oncology. Byly analyzovány výsledky 7 prospektivních studií s celkovým počtem 222 pacientů a dále retrospektivní studie s 125 pacienty. Autoři uvádí že, prospektivní studie fáze 2 u omezeného počtu pacientů s lokalizovaným dMMR CRC prokázaly vysokou míru kompletní klinické a patologické odpovědi (60–100 %) na neoadjuvantní ICI. Ve všech studiích byla zjištěna nízká míra nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně souvisejících s ICI. Vzhledem k relativně nízkému mediánu sledování 12–25 měsíců v těchto studiích je ale zapotřebí delšího sledování, aby se zhodnotila dlouhodobost odpovědi a aby se zjistilo, zda u pacientů podstupujících neoperační léčbu (orgán záchovný přístup) nebudou dosažené horší výsledky onkologické léčby než u pacientů, kteří podstoupili resekční výkon. Neoadjuvantní terapie ICI je zvláště atraktivní pro pacienty s karcinomem rekta vzhledem k významné morbiditě, která doprovází ozáření pánve a totální mezorektální excizi. Probíhající a plánované prospektivní studie fáze II poskytnou další data v důležitých otázkách, vč. optimální doby trvání neoadjuvantní léčby, zda volit monoterapii nebo kombinovanou imunoterapii a zda je zapotřebí následná adjuvantní léčba. Neoadjuvantní terapie ICI u lokalizovaného dMMR CRC může představovat potenciální změnu léčebného paradigmatu s možností neoperačního přístupu.

CDK4/6 inhibitors versus weekly paclitaxel for treatment of ER+/HER2–advanced breast cancer with impending or established visceral crisis

Behrouzi R, Armstrong AC, Howell SJ

Breast Cancer Res Treat 2023; 202 (1): 83–95. doi: 10.1007/s10549-023-07035-6.

U pacientek s metastatickým hormonálně senzitivním (HR+) HER2 negativním (HER2−) karcinomem prsu se doporučuje zahájení 1. linie léčby pomocí hormonoterapie v kombinaci s inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK). Jedinou výjimkou je viscerální krize (VK) nebo hrozící viscerální krize (HVK), což je stav, který je definovaný jako závažná orgánová dysfunkce spojena se symptomy a laboratorními hodnotami s rapidní progresí onemocnění. Postihuje přibližně 10–15 % pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených 1. linií a má velice špatnou prognózu. Doporučené léčebné postupy uvádí jako vhodný postup zahájení léčby chemoterapií i v případě HR+ onemocnění. Nicméně bylo provedeno jen velice málo studií, které se zaměřily na tuto závažnou klinickou situaci, a proto toto doporučení není tak jednoznačné. Právě na to se zaměřili britští autoři v této retrospektivní klinické studii, ve které srovnávali výsledky léčby u pacientek s HR+ HER2 −⁠ karcinomem prsu léčených CDK4/6 inhibitory nebo týdenním paklitaxelem. Retrospektivně z nemocničních záznamů byly identifikovány pacientky, které byly léčeny 1. linií v letech 2017–2021. Celkem 27 z 396 (6,8 %) pacientek léčených inhibitory CDK 4/6 a 32 z 86 (37,2 %) léčených paklitaxelem mělo VK nebo HVK. Medián doby do selhání léčby (time to treatment failure –⁠ TTF), přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) a celkové přežití (overall survival –⁠ OS) byly významně delší ve skupině inhibitory CDK 4/6 ve srovnání s paklitaxelem: TTF 17,3 vs. 3,5 měsíce (HR 0,33; 95% CI 0,17–0,61; p = 0,0002), PFS 17,8 vs. 4,5 měsíce (HR 0,38; 95% CI 0,21–0,67; p = 0,002), OS 24,6 vs. 6,7 měsíce (HR 0,37; 95% CI 0,20–0,68; p = 0,002). Medián doby do prvního zlepšení VK/HVK byl podobný u pacientek užívajících inhibitory CDK 4/6 ve srovnání s paklitaxelem (3,9 vs. 3,6 týdne; p = 0,773). Kontrola onemocnění po 4 měsících se významně nelišila (77,8 vs. 59,4 %; p = 0,168). V multivariační analýze byla léčba inhibitory CDK 4/6 nezávisle spojena s delším PFS ve srovnání s paklitaxelem (HR 0,31; 95% CI 0,12–0,78; p = 0,015). Je potřeba uvést, že zastoupení pacientek v jednotlivých kohortách se částečně lišilo, v rameni s paklitaxelem bylo více pacientek s VK než HVK (75 vs. 25 %) než v rameni s CDK4/6 inhibitory (41 vs. 59 %), dále v rameni s paklitaxelem byly pacientky s vyšší hodnotou výkonnostního stavu, hladinou AST/ALT, LDH a nižším albuminem. Autoři studie závěrem konstatují, že léčba inhibitory CDK 4/6 ve srovnání s paklitaxelem u pacientek s VK/HVK signifikantně prodloužila PFS a OS. I když na výsledky samotné měl zjevně vliv i výběr pacientek, tato studie potvrzuje efektivitu terapie inhibitory CDK 4/6 v této prognosticky špatné klinické situaci. Bude potřeba ideálně prospektivních studii s větším počtem pacientek, aby byl tento postup jednoznačné upřednostňován oproti chemoterapii.

Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial

VanderWalde A, Bellasea SL, Kendra KL et al.

Nat Med 2023; 29 (9): 2278–2285. doi: 10.1038/s41591-023-02498-y.

U pacientů s pokročilým maligním melanomem je zásadní otázka, jak pokračovat v léčbě, pokud dojde k selhání 1. linie léčby pomocí anti PD-1 protilátky. Proto VanderWalde et al. uskutečnili randomizovanou akademickou studii fáze II S1616, do které zařadili 92 pacientů s nádory, které byly primárně rezistentní na anti-PD-1 terapii (to znamená, že nedosáhli parciální nebo kompletní odpověď na léčbu 1. linie nebo během adjuvantní léčby došlo k relapsu). Pacienti byli v poměru 3 : 1 rozdělení do ramene s kombinací nivolumabu (anti PD-1) a ipilimumabu (anti CTLA-4 protilátka) nebo do ramene s ipilimumabem samotným. Dávka v kombinovaném režimu byla ipilimumab 3 mg/kg a nivolumab 1 mg/kg každé 3 týdny, ipilimumab v monoterapii byl podávám v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění. Sekundárními cíli bylo zhodnocení rozdílu v infiltraci CD8 T buněk u pacientů s odpovědí a bez odpovědi na léčbu, dále celková míra odpovědi, celkové přežití a toxicita terapie. Kombinace nivolumabu a ipilimumabu vedla ke statisticky významnému zlepšení přežití bez progrese oproti ipilimumabu (poměr rizika (HR) 0,63; 90% CI 0,41–0,97; jednostranné p = 0,04). Míra objektivní odpovědi byla také ve prospěch kombinace 28 % (90% CI 19–38 %) oproti 9 % (90% CI 2–25 %) (jednostranná hodnota p = 0,05). Nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně související s léčbou se vyskytly u 57 a 35 % pacientů, což je v souladu se známým profilem toxicity těchto režimů. Změna intratumorální infiltrace CD8 T buněk pozorovaná v této analýze nedosáhla statistické významnosti, aby podpořila formální hypotézu testovanou jako sekundární cíl. Závěrem lze říci, že primární rezistenci na terapii blokádou PD-1 lze u některých pacientů zvrátit pomocí kombinace CTLA-4 a blokády PD-1 a tato kombinace je preferovanou léčbou oproti ipilimumabu samotnému.

Články vybral a komentoval MUDr. Peter Grell, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno


Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2023 Číslo 5
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#