Jak v prvních dvou letech života rostou předčasně narozené české děti a jak jejich růst kvalitně hodnotit?

Souhrn

Kosek Krásničanová H, Tuková J, Hladíková M, Helmich J, Marková D. Jak v prvních dvou letech života rostou předčasně narozené české děti a jak jejich růst kvalitně hodnotit?

Předčasně narozené děti představují specifickou a v posledních desetiletích vzrůstající pediatrickou subpopulaci. Prematurita je klinickým syndromem svého druhu, kde významnou součást péče představuje průběžné sledování auxologických parametrů. Ty, jak je všeobecně známo, významně korelují s prosperitou jedinců všech pediatrických věkových kategorií.

Negativní změny auxologických hodnot předcházejí mnoha závažným klinickým stavům a detekce růstových odchylek je nezbytnou součástí sledování u všech předčasně narozených, tedy zvýšeně rizikových jedinců. Pro rutinní hodnocení somatického růstu je obecně přínosnější precizní hodnocení normalizovaných auxologických dat v čase než jen důraz na konkrétní aktuální percentily (např. 3. percentil). Ideálním nástrojem pro tento nezbytný monitoring je využívání software vytvořeného s využitím recentních referenčních dat dané populace.

Naše sdělení přináší reprezentativní referenční auxologické charakteristiky českých chlapců a dívek narozených před 37. gestačním týdnem, vytvořené pro obě pohlaví ve dvou hmotnostních kohortách (porodní hmotnost > a ≤ 1500 gramů). Základní auxologická data 1781 chlapců a dívek od 40. do 144. týdne postmenstruačního věku (= do 2 let korigovaného věku) se stala bází v současnosti již volně distribuovaného software Nerost, který poskytuje okamžité exaktní a grafické hodnocení tělesné délky, tělesné hmotnosti, relace hmotnost/délka a frontookcipitálního obvodu.

Klíčová slova:

předčasně narozené děti – referenční auxologická data – infantní perioda – děti s nízkou a velmi nízkou porodní hmotností – LMS metoda – percentilové růstové grafy – software pro hodnocení auxologických dat

Úvod

Specifická multioborová péče o rizikovou subpopulaci předčasně narozených dětí zahrnuje i dlouhodobé sledování jejich auxologických parametrů. Globální prevalence dětí narozených před 37. týdnem těhotenství je odhadována na cca 10 %,⁽¹⁾ v ČR v roce 2023 se jednalo o 6,4 %.⁽²⁾ Významnými ukazateli „prosperity“ předčasně narozených dětí jsou, stejně jako u obecné pediatrické populace, růst mozku, růst skeletu a růst měkkých tkání. Růst těchto tělesných kompartmentů lze již od narození orientačně hodnotit sledováním základních pediatrických auxologických parametrů, jimiž jsou obvod hlavy, tělesná délka, tělesná hmotnost a relace hmotnost/délka.

V České republice, podobně jako ve většině dalších zemí, národní referenční auxologická data pro exaktní monitorování postnatálního růstu předčasně narozených dívek a chlapců dosud chybí. Existuje řada důvodů, proč pro naši populaci nelze používat současné zahraniční růstové grafy. Vedle odlišných etnických zdrojů se jedná například o data použitelná pouze do věku 50 týdnů postmenstruačního věku,⁽³⁾ resp. do 6 měsíců korigovaného věku.⁽⁴⁾ Data pocházejí ze starších souborů s odlišnou nutriční strategií, problematické je i používání matematické extrapolace křivek.⁽³⁾ Významnou odlišnost průběhu našich a celosvětově užívaných zahraničních dat harmonizovaných s daty WHO autory Fenton a Kim⁽³⁾ jsme již prokázali a publikovali v zahraničním periodiku.⁽⁵⁾

Záměrem našeho grantového projektu bylo analyzovat postnatální růstová data a jejich trajektorie u reprezentativního souboru předčasně narozených českých dětí obou pohlaví. Jednalo se konkrétně o čtyři definované kohorty chlapců a dívek s nízkou (LBW) a s velmi nízkou (VLBW) porodní hmotností (tab. 1) od 40. gestačního týdne do 24 měsíců korigovaného věku. Hlavním cílem naší mnohaleté studie bylo vytvoření referenčních růstových grafů pro čtyři uvedené kohorty a jejich implementace do softwaru pro praktickou rutinní péči o tuto početnou a významně rizikovou subpopulaci.

Materiál a metody

Auxologická data předčasně narozených dívek a chlapců sledovaných v Centru komplexní péče pro děti s perinatální zátěží VFN a 1. LF UK v Praze jsou z období březen 2000 až leden 2016. V tomto terciárním centru péče jsou všichni jedinci sledováni po dobu minimálně dvou let v rámci programu navazujícího na vybraná perinatologická centra. Ke zpracování byla zařazena data jedinců obou pohlaví od 40. do 144. týdne postmenstruačního věku (= do dvou let korigovaného věku) narozených před 37. týdnem sledovaných v Centru v uvedeném období. Gestační věk byl stanoven dle data poslední menstruace a časného ultrazvukového vyšetření. K vylučovacím kritériím patřila porodní hmotnost vyšší než 2500 gramů, trojčetná gravidita, jiná než středoevropská populace, poznaný genetický syndrom a metabolické či jiné chronické onemocnění významně ovlivňující růst. U všech zařazených jedinců byly dodrženy standardizované výživové postupy s důrazem na kojení.

Studie je založena na analýze retrospektivních dat, kdy již před vznikem našeho projektu byli chlapci a dívky opakovaně standardizovaně měřeni (tělesná délka, tělesná hmotnost, frontookcipitální obvod) v rámci jejich komplexního sledování na uvedeném pracovišti. Antropometrii prováděly sestry vyškolené auxologickými specialisty s využitím elektronických vah Soehnle 8310.01.001 (Professional, Backnang, Germany), českých infantometrů (Polymed Medical, Hradec Králové) a pásových měr pro měření frontookcipitálního obvodu.

Po vytvoření referenčních auxologických dat pro čtyři výše uvedené kohorty (viz tab. 1) byla provedena jejich prospektivní validace z dat později vytvořeného menšího souboru náhodně vybraných předčasně narozených jedinců téhož pracoviště.

Všichni rodiče poskytli informovaný souhlas s výzkumnou analýzou dat svých dětí, grantový projekt byl schválen etickou komisí LF1UK (34/23 S-IV).

Software byl vytvořen za použití frameworku ElectronJS. Jedná se o lokální (tzv. desktopovou) aplikaci pro platformy Windows, MacOS a Linux, která profituje z využití technologií, které jsou standardně k dispozici pouze pro vývoj webových aplikací. Lokálním provozem jsou splněny požadavky na bezpečnost uživatelských, osobních a medicínských dat.

Statistické zpracování

Zadávání dat bylo provedeno správci dat pomocí Microsoft Excel (Microsoft Corporation, USA), databáze byly vytvořeny propojením tabulek s využitím kontrolních mechanismů zaměřených na detekci duplicit a nepravděpodobných hodnot. Hodnoty centilů a z-skóre (SD skóre) pro hodnoty tělesné délky, tělesné hmotnosti a frontookciopitálního obvodu byly stanoveny LMS metodou kvantilové regrese s využitím softwaru LMSchartmaker Light verze 2.54, Medical Research Council, UK.⁽⁶⁾

LMS tabulky pro tři sledované základní somatické parametry jsou vytvořeny samostatně pro chlapce a dívky s porodní hmotností > 1500 gramů (LBW) a ≤ 1500 gramů (VLBW), k dispozici je tak celkem 12 LMS tabulek. Statistická analýza byla provedena s využitím softwaru SPSS Statistics Version 21 (IBM, USA), za statisticky významnou byla považována hodnota p < 0,05. Počet individuálních záznamů měření pro jednotlivce byl v rozsahu 1 až 15 s mediánem 5. Ze získaných dat výše definovaných čtyř souborů byl vytvořen kalkulátor pro výpočet centilů a z-skóre (tělesné délky, tělesné hmotnosti a frontookcipitálního obvodu), později využitý při testování dat validačního souboru.

Výsledky

Kritéria pro zařazení do studie a analýzu dat splnilo celkem 1781 jedinců (52,5 % chlapců) (obr. 1). Značné bylo zastoupení dvojčat (33,9 %), 12,5 % souboru tvoří jedinci narození po in vitro fertilizaci. Medián gestačního věku při narození byl 30 týdnů (rozmezí 22–36, mezikvartilové rozpětí –⁠ IQR 27–33), medián porodní hmotnosti byl 1350 gramů (rozmezí 350–2500, IQR 960–1850). Obrázek 2 ilustruje distribuci gestačního stáří při narození v týdnech, zvlášť pro chlapce a dívky. Morbiditu souboru charakterizuje 29,7 % jedinců s bronchopulmonální dysplazií⁽⁷⁾ a 13,7 % s intrakraniální hemorrhagií.

Byly vytvořeny čtyři kohorty podle pohlaví a porodní hmotnosti (viz tab. 1), jejichž data se stala základem softwaru Nerost pro počítačové hodnocení tělesné délky, tělesné hmotnosti, relace hmotnost/délka a frontookcipitálního obvodu předčasně narozených dívek a chlapců. Software Nerost provádí automatickou korekci kalendářního věku jedince na korigovaný věk a vytváří, zobrazuje a tiskne normalizovaná auxologická data v percentilech i z-skóre formou křivek a tabulek. Uživatelsky přínosným výstupem softwaru Nerost je vysoce informativní zobrazování numerických a grafických výsledků vyhodnocených auxologických parametrů (obr. 3). Na monitoru počítače se současně zobrazují růstové křivky všech čtyř základních auxologických parametrů, tedy komplexní auxogram.

S využitím aktuálních webových technologií byl software Nerost vytvořen s dynamickým a přívětivým uživatelským rozhraním. Z volně přístupné domény (http://www.nadacnifondkarlov.cz/NEROST) je již volně dostupný odborné i laické veřejnosti. Jeho součástí jsou kromě interaktivních percentilových grafů pro každého jednotlivce i bianco percentilové grafy tělesné délky, tělesné hmotnosti, relace hmotnost/délka a obvodu hlavy (pro obě pohlaví v obou kategoriích porodní hmotnosti –⁠ VLBW a LBW), které lze vytisknout a pracovat s nimi přímo. Na obrázcích 4 a 5 poskytujeme percentilové grafy výše uvedených auxologických parametrů pro všechny čtyři stanovené kohorty. Pro zájemce odkazujeme na naše zahraniční sdělení,⁽⁵⁾ kde je k dispozici i grafické porovnání našich dat s daty autorů Fenton a Kim.⁽³⁾

Validace růstových grafů

Vytvořená referenční růstová data jsme ověřili s pomocí dat prospektivní validační kohorty 257 dětí (52,5 % chlapců). Superimpozice byla vytvořena pro celkem 1094 záznamů. Medián gestačního věku validačního souboru byl 27 týdnů (IQR 25–30), medián porodní hmotnosti byl 955 gramů (IQR 730–1300). Průměrné hodnoty z-skóre pro tělesnou hmotnost, tělesnou délku a frontookcipitální obvod byly –0,041(±1,06), –0,166(±1,01) a 0,061(±1,08), rozdíl u tělesné délky je statisticky významný (nižší hodnoty ve validační kohortě, p < 0,001).

Diskuse

Představujeme původní referenční růstová data, resp. percentilové růstové grafy a software Nerost pro exaktní hodnocení předčasně narozených dívek a chlapců dvou kategorií porodní hmotnosti.

Na základě našich dat poukazujeme na specifické vzorce postnatálního růstu předčasně narozených českých dětí v klíčové růstové infantní periodě, na jejímž konci zdraví jedinci dosahují 50 % finální výšky těla.⁽⁸⁾ Vytvořením růstových referenčních grafů a softwaru Nerost poskytujeme odborné veřejnosti dosud nedostupné cenné nástroje pro hodnocení a sledování individuálního postnatálního růstu této rizikové subpopulace do dvou let korigovaného věku. Pouze průběžné grafické sledování umožňuje časnou detekci růstového selhání založenou na sledování klinicky zásadně důležité dynamiky růstu spíše než na jednorázovém centilovém či z-skóre hodnocení. Např. pokud jsou růstová data dítěte stabilně v pásmu téhož hraničního percentilu, a tedy nedochází k progresi z-skóre sledovaných auxologických parametrů, lze dané individuální růstové tempo akceptovat.

Vytvoření růstových grafů odděleně pro jedince s nízkou a velmi nízkou porodní hmotností představuje významný nástroj především v souvislosti s jejich významnou morbiditou. Růstové standardy (popisující „optimální“ růstovou dynamiku) nelze pro tyto skupiny vzhledem k vysoké morbiditě vytvořit, lze však pracovat s referenčními růstovými daty dané populace. Ta informují o skutečné růstové dynamice této specifické subpopulace –⁠ charakterizují trajektorie a variabilitu kohort definovaných zde podle pohlaví a porodní hmotnosti. Dovolujeme si tak například polemizovat s výsledky studie INTERGROW-21^st,⁽⁴⁾ jejíž růstové grafy jsou jedním z doporučovaných zahraničních standardů pro hodnocení růstu předčasně narozených dětí. Medián gestačního věku jedinců v této studii však byl 35,5 týdne a velmi předčasně narozené děti (27. až 32. gestační týden) představovaly pouhých 6 % souboru.

Plně se však shodujeme s autory Villar et al.⁽⁹⁾ v názoru na nezbytnost změny mnoha let zastávaného paradigmatu, že postnatální růst nedonošeného jedince by měl být blízký růstu plodu téhož postkoncepčního věku in utero. Předčasně narozené děti se vyvíjejí v diametrálně odlišných podmínkách a růstové normy odvozené z ultrazvukových měření plodů nelze akceptovat.^(10–13) Stejně tak grafy vytvořené proložením porodních parametrů jedinců různého gestačního stáří nemohou nahradit reálná růstová data. Současně upozorňujeme na spornou kvalitu růstových grafů odvozených z kombinovaných dat. Například autory Niklasson et al.⁽¹⁴⁾ vytvořené růstové grafy od 24. gestačního týdne do 24 měsíců jsou založeny na matematickém spojení dat předčasně narozených dětí a dat dětí narozených v termínu.

Podobně pracovali i Fenton a Kim, autoři růstových grafů do 50 týdnů postmenstruačního věku založených na analýze dat ze šesti různých výzkumů.⁽³⁾ Tyto často dosud i v ČR používané grafy byly harmonizovány s WHO růstovými standardy donošených dětí, kdy hodnoty mezi 36. a 50. týdnem byly extrapolovány matematickým vyhlazováním. V námi publikovaném sdělení⁽⁵⁾ jsme analyzovali rozdíly našich výsledků a této hojně citované práce. Nalezli jsme vysoce významné rozdíly na úrovni 3., 50. i 97. percentilu (hraniční percentily našeho souboru jsou tvořeny nižšími hodnotami parametrů), diference křivek se zmírňují až s věkem 2 let. V následné validační studii autorů Fenton a Kim⁽¹⁵⁾ byl medián hmotnosti jedinců nejnižšího gestačního věku (23–31 týdnů) mezi 3. a 50. centilem grafů jejich výchozí studie. Tyto nálezy jsou v plné shodě s našimi výsledky, a je tak zřejmé, že grafy autorů Fenton a Kim(3) nejsou vhodným nástrojem, především pak pro jedince s VLBW.

Připouštíme několik limitací naší studie. Nebyla prospektivně plánovanou, subjekty nebyly měřeny v precizně stanovených intervalech a neměly identický počet měření. V Centru komplexní péče o předčasně narozené děti byli a jsou však všichni jedinci soustavně sledováni v praxí zavedených intervalech, resp. dle potřeby. Pro jedince vyžadující častější kontroly jsme vytvořili statistickou numerickou restrikci, aby nedošlo k jejich neadekvátní proporci v souboru dat. Ačkoliv jsme vyloučili všechny jedince s genetickými syndromy a diagnózami významně ovlivňujícími růst, jsou četné subjekty naší studie pochopitelně zasaženy morbiditou téměř obligátně spojenou s prematuritou. Dále jsme si vědomi faktu, že naše výsledky mohla ovlivnit data dvojčat, která však byla do studie zahrnuta, neboť v daném období dvojčata ještě významně reprezentovala subpopulaci předčasně narozených dětí. Validační kohorta obsahuje jedince s významně nižší tělesnou délkou oproti značně většímu základnímu souboru, validace však navzdory tomu prokázala reprezentativnost základní studie.

Závěr

Upozorňujeme na nevhodnost používání dosud u nás využívaných zahraničních grafů pro předčasně narozené dívky a chlapce české populace. Předložená recentní referenční růstová data, růstové grafy a počítačový program Nerost, vytvořené z rozsáhlé validované semilongitudinální studie, nabízejí možnost exaktního hodnocení a uživatelsky vysoce přínosného grafického zobrazování dynamiky základních auxologických parametrů jedinců této rizikové pediatrické subpopulace. Lékařům a zdravotníkům tyto nástroje umožnují efektivně sledovat somatický růst ve věku od 40. gestačního týdne do dvou let korigovaného věku a činit včasná informovaná rozhodnutí týkající se péče i intervencí.

Naše grafy nejsou růstovými standardy, ale referenčními hodnotami, tedy jak reálně rostou předčasně narozené děti v biologicky zcela zásadní infantní periodě. Spolu s dalšími zahraničními autory a na základě vlastních mnohaletých klinických zkušeností se domníváme, že určité růstové pozice, resp. nízké hodnoty auxologických parametrů předčasně narozených dětí mnohdy nepředstavují stav vyžadující neodkladnou (např. nutriční) intervenci, ale reprezentují specifickou růstovou trajektorii, kterou je nutné znát a respektovat.

Zásadním přínosem grafů je objektivizace této jedinečné trajektorie, vytvořené na reprezentativním validovaném souboru současných LBW a VLBW předčasně narozených dívek a chlapců České republiky 21. století, a její variační šíře. Růstové grafy jako nástroje péče pro významnou část soudobé pediatrické populace jsou naším aktuálním příspěvkem k pojetí pediatrie jako personalizované medicíny.