Nové trendy v manažmente anafylaxie u detských pacientov

Souhrn

Piteková B, Gécz J, Brenner M, Markocsy A, Jeseňák M. Nové trendy v manažmente anafylaxie u detských pacientov

Anafylaxia patrí k emergentným udalostiam v pediatrii ako aj v celej klinickej medicíne. Včasné rozpoznanie a adekvátny manažment sú kľúčom k efektívnemu zvládnutiu tejto životohrozujúcej situácie a prevencii jej následkov. Nedávno publikované odporúčania zdôrazňujú kritickú dôležitosť promptného rozpoznania príznakov anafylaxie s podaním adrenalínu bez omeškania. Správnemu manažmentu detských pacientov s anafylaxiou sa v poslednej dobe venovala zvýšená pozornosť a odporúčania pre klinickú prax prešli významnými zmenami.

Klíčová slova:

adrenalín – pediatria – antihistaminika – anafylaxia – kortikoterapia

ÚVOD

Anafylaxia je potenciálne život ohrozujúci stav, s ktorým sa bežne stretávame na pediatrických urgentných príjmoch. Ide o systémovú reakciu spôsobenú náhlou degranuláciou mastocytov, väčšinou po kontakte s alergénom, pričom samotná degranulácia môže nastať viacerými imunitnými aj neimunitnými mechanizmami. Najdôležitejšie v manažmente anafylaxie je čo najvčasnejšie rozpoznanie jej príznakov a podanie adrenalínu. Podľa najnovších trendov nie je automaticky nevyhnutné podávanie kortikoidov a antihistaminík v manažmente detských pacientov s anafylaxiou. Takisto nie je nutná hospitalizácia každého pacienta s anafylaxiou, v indikovaných prípadoch je postačujúca niekoľkohodinová observácia.⁽¹⁾

PATOGENÉZA, KLINICKÉ PREJAVY A DIAGNOSTIKA

Anafylaxia je akútna potenciálne život ohrozujúca systémová hypersenzitívna reakcia, ktorá vzniká obvykle po kontakte s vyvolávajúcim podnetom –⁠ alergénom. Ide o urgentný stav v pediatrii, lebo pri nepodaní adekvátnej liečby môže rýchlo viesť k laryngeálnemu edému s rýchlym rozvojom obštrukcie dýchacích ciest alebo cirkulačnému kolapsu v dôsledku distribučného šoku.⁽²⁸⁾ Rozlišujeme alergickú, idiopatickú a nealergickú anafylaxiu (obr. 1). Najčastejšou formou alergickej anafylaxie sú IgE (imunoglobulín E) mediované reakcie. Pri typických klinických príznakoch anafylaxie a negatívnom alergologickom vyšetrení, kedy sa nám napriek všetkej snahe nepodarí identifikovať spúšťač anafylaxie, hovoríme o idiopatickej anafylaxii (v minulosti označovanej ako anafylaktoidná reakcia).⁽²⁾

Najčastejšou príčinou anafylaxie v detskom veku sú potraviny (40 –⁠ 50 % všetkých prípadov), predovšetkým stromové orechy, arašidy, kravské mlieko, vajcia, sója, pšeničná múka, ryby a morské plody. Na druhom mieste po potravinách je bodnutie hmyzom (predovšetkým blanokrídly hmyz) a lieky.^(3,4) Z liekov spôsobujúcich anafylaxiu v detskom veku sú na prvom mieste antibiotiká a z nich predovšetkým beta-laktámy. Pravdepodobne to má súvis s vysokou preskripciou beta-laktámových antibiotík.⁽⁵⁾

Klasická najčastejšia alergická forma anafylaxie vzniká po prvotnej senzibilizácii (t. j. vytvorením špecifických protilátok triedy IgE) a následným opakovaným kontaktom s alergénom. Je to imunologická reakcia, ktorá je sprostredkovaná IgE protilátkami, ktoré po opätovnom kontakte s alergénom vedú k degranulácii mastocytov a bazofilov. Takto sa uvoľnia mediátory (histamín), enzýmy (tryptáza) a cytokíny (tumor nekrotizujúci faktor), ktoré vedú ku klinickým prejavom anafylaxie. Zároveň sa spustí novotvorba ďalších mediátorov (napr. prostaglandíny), ktoré vedú k rozvoju druhej fázy anafylaxie u časti pacientov (obr. 2). Ak je za alergickou anafylaxiou iný imunologický mechanizmus, potom hovoríme o non-IgE-mediovaných reakciách, obvykle s účasťou bunkovej imunity alebo komplementového systému.⁽⁶⁾

Charakteristickým znakom anafylaxie je, že krátko po kontakte s alergénom, priemerne po 30 minútach (5 minút až 2 hodiny) dochádza k alergickým prejavom. Alergické prejavy postihujú aspoň dva rôzne orgánové systémy, alebo po kontakte so známym alergénom vznikne hypotenzia alebo stridor.⁽¹⁾ Medzi typické príznaky patria prejavy na koži (pruritus, urtikária, angioedém), v dýchacom systéme (kýchanie, kašeľ, piskoty, dušnosť), v tráviacom systéme (nauzea, vracanie, bolesti brucha, hnačky) a kardiovaskulárnom systéme (hypotenzia, tachykardia, kolaps).⁽²⁾ Kožné prejavy sú prítomné až u 90 % detí, ale ich prítomnosť nie je esenciálna pre stanovenie diagnózy. Najzávažnejším prejavom je anafylaktický šok, s ktorým sa stretávame hlavne u adolescentov⁽⁸⁾. Nedávno Svetová alergologická organizácia (WAO, World Allergy Organization) aktualizovala diagnostické kritéria pre anafylaxiu,⁽⁹⁾ uvedené v tabuľke 1. Fatálna anafylaxia je zriedkavá, najčastejšie vzniká následkom edematóznej obštrukcie dýchacích ciest v kombinácii s kardiovaskulárnym kolapsom. Rizikoví sú hlavne pacienti s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením alebo pri oneskorenom podaní adrenalínu.⁽¹⁰⁾ Hlavne pri potravinových alergénoch môžeme pozorovať dvojfázový priebeh reakcie, kedy sa opätovne objavujú miernejšie príznaky anafylaxie aj po 6 hodinách od prvých prejavov. Podstatou sú novo vytvorené mediátory v imunitných bunkách. Avšak v klinickej praxi sa s bifázickým priebehom stretneme zriedkavo, len u približne 5 % pacientov.^(11,12)

Dôkladná anamnéza a fyzikálne vyšetrenie je základom diagnostiky. Astma bronchiale, alergia na stromové orechy alebo arašidy a adolescentný vek sú známe rizikové faktory asociované so závažnejším priebehom anafylaxie.⁽³⁾ Medzi ďalšie rizikové faktory patria klonálne ochorenia mastocytov.⁽²³⁾ Z laboratórnych parametrov sa odporúča stanovenie tryptázy v sére. Aktuálne sa odporúčajú dva odbery, prvý sa realizuje, čo najskôr od nástupu príznakov (maximálne 120 minút od nástupu prvých príznakov anafylaxie) a druhý v 12. –⁠ 24. hodine anafylaktickej reakcie.⁽⁹⁾ Následne platí, ak aST ≥ (1,2 × bazálna hodnota ST) + 2, je to známka aktivácie mastocytov (aST –⁠ tryptáza odobratá v akútnom štádiu, bazálna hodnota ST –⁠ tryptáza odobratá v 12. –⁠ 24. hodine).⁽¹³⁾ Tryptáza sa uvoľňuje z aktivovaných mastocytov a je špecifická pre anafylaxiu (senzitivita stanovenia tryptázy je vyššia ako špecificita). Avšak elevovaná tryptáza iba podporuje diagnózu, vždy je nevyhnutné brať do úvahy celý klinický kontext (anamnézu, klinické prejavy a odpoveď na liečbu). Takisto pacienti s hereditárnou tryptazémiou môžu mať chronicky zvýšené hodnoty tryptázy aj bez aktivácie mastocytov, preto je dôležité poznanie bazálnej hodnoty tryptázy.⁽⁹⁾

TERAPIA A MANAŽMENT

Prvý krok, ktorý je nevyhnutný spraviť u pacienta s anafylaxiou, je prerušenie kontaktu s vyvolávajúcim alergénom (napr. zastavenie podávania lieku, ľad ev. kryosáčok na miesto bodnutia hmyzom a pod.). Základnou liečbou anafylaxie je intramuskulárne podanie adrenalínu. Na podanie adrenalínu neexistuje kontraindikácia. Pri diagnostických pochybnostiach je optimálnejšie adrenalín podať (neindikovane podaný adrenalín je menšou chybou ako neskoro podaný liek). Adrenalín sa podáva neriedený v dávke 0.1 mg / 10 kg hmotnosti, optimálne do anterolaterálnej časti stehna. Pri nedostatočnom efekte je možné podanie opakovať o 5 minút. Pri nedostupnosti neriedeného adrenalínu je ďalšou možnosťou použitie adrenalínového autoinjektora („pera“) –⁠ deti do 30 kg v dávke 150 μg a deti ≥ 30 kg 300 μg. Pri zabezpečenom intravenóznom vstupe je možné aj intravenózne podanie adrenalínu, ale vtedy je nevyhnutný kontinuálny monitoring pacienta. Adrenalín ako neselektívny agonista adrenergných receptorov zasahuje priamo do patofyziológie anafylaxie zvyšovaním periférnej rezistencie (zvyšuje krvný tlak, znižuje edém tkanív), zvyšovaním srdcového výdaja (zvyšuje krvný tlak) a bronchodilatačným efektom. Takisto zabraňuje ďalšiemu uvoľňovaniu histamínu z mastocytov, čím bráni eskalácii symptómov anafylaxie.^(9,14,15)

V druhej línii liečby anafylaxie polohujeme pacienta (zdvihneme dolné končatiny, ak to neznemožňuje klinický stav pacienta ako zvýraznenie dušnosti a podobne), pri dyspnoe aplikujeme oxygenoterapiu a podáme inhalačne bronchodilatans (salbutamol) a zabezpečíme intravenózny vstup, ktorým podáme úvodný bolus tekutín (10 –⁠ 20 ml
1/1 FR / kg hmotnosti alebo izotonického balansovaného roztoku ako napr. Plasmalyte®). Počas zaisťovania intravenózneho vstupu je potrebné odobrať prvú vzorku na stanovenie sérovej tryptázy.^(9,14)

Liekmi tretej línie sú antihistaminiká a kortikoidy. Podanie antihistaminika a kortikoidov každému pacientovi s anafylaxiou nie je automaticky nutné.^(9,14) Antihistaminiká majú svoje miesto pri pretrvávaní výrazných kožných prejavov, ktoré neustúpili po podaní adrenalínu. Pri tolerancii preferujeme perorálne antihistaminiká druhej generácie (desloratadín, bilastín a iné), pričom možné je použiť aj ororozpustné formy rýchlo dosahujúce systémovú cirkuláciu. Ak pacient netoleruje perorálny príjem je možné úvodne podať intravenózne antihistaminikum (prvogeneračný bisulepín), pričom sa odporúča ako náhle to stav pacienta dovoľuje prechod na perorálne antihistaminikum druhej generácie. Antihistaminiká druhej generácie sú preferovanou voľbou pre dlhšiu účinnosť a menej anticholinergných a sedatívnych nežiadúcich účinkov. Podanie antihistaminík nemá preventívny efekt pred druhou fázou anafylaxie.^(9,14,16)

Aktuálne sa kortikoidy odporúčajú podávať iba pri pretrvávajúcom bronchospazme pri nedostatočnom efekte inhalačného salbutamolu v maximálnej dávke a podaného adrenalínu. Najoptimálnejšie je podanie dexametazónu v dávke 0.6 mg/kg alebo metylprednisolónu v dávke 1 mg/kg.^(9,14,17) Dlho sa v pediatrickej obci tradovalo, že podanie kortikoidov je nevyhnutné na zabránenie bifázického priebehu anafylaktickej reakcie. Avšak efekt kortikoidov na zníženie rizika druhej fázy anafylaxie sa v štúdiách a recentných meta-analýzach nepotvrdil.^(11,18,19) U pacientov dlhodobo nastavených na beta-blokátory neodpovedajúcich na podanie adrenalínu podľa očakávania je možné podať glukagón v dávke 20 –⁠ 30 µg/kg, s maximom 1 mg na dávku.⁽⁹⁾ Aktuálny algoritmus liečby anafylaxie je zhrnutý v obrázku 3.

V diferenciálnej diagnostike je nevyhnutné hlavne u pacientov s opakovanou idiopatickou anafylaxiou vylúčiť klonálne ochorenie mastocytov, kedy dochádza k uvoľneniu histamínu bez alergického spúšťača a bez mediácie IgE protilátkami.⁽²³⁾ Pre lokalizované kožné alergické reakcie ako urtrikáriu alebo angioedém je charakteristické, že nedochádza k postihnutiu iného systému a v manažmente je postačujúce podanie antihistaminík (v základnej alebo zvýšenej dávke). Akútna exacerbácia astmy bronchiale môže pripomínať anafylaxiu, avšak chýbajú príznaky postihnutia iných systémov. Základom v manažmente je podávanie bronchodilatačnej liečby.⁽¹⁾ Pacienti s deficitom C1 inhibítora (hereditárny angioedém) sa často manifestujú epizódami angioedémov v dôsledku neprimeranej aktivácie komplementovej kaskády. Na rozdiel od anafylaktických edémov pri deficite C1 inhibítora nie je prítomné svrbenie, opuchy sú bledé (chýba začervenanie) a často pretrvávajú niekoľko dní. Opuchy sa môžu objaviť na tvári alebo krku (jazyk alebo hrtan), ale môžu postihovať ktorékoľvek iné tkanivo (končatiny, genitál, črevo). Opuchy sa objavujú po podnetoch ako trauma, intenzívna zaťaž alebo pri chirurgickom výkone. V diferenciálnej diagnostike je nevyhnutné stanoviť koncentráciu C4 v sére, ktorá býva pri deficiencii C1 inhibítora nízka (pre spotrebovanie komplementu) s nízkou koncentráciou a/alebo významne zníženou funkciou C1 inhibítora (obr. 4). Typicky opuchy slabo reagujú na liečbu anafylaxie a je nutné podať záchrannú liečbu –⁠ koncentrát ľudského plazmatického alebo rekombinantného C1 inhibítora alebo antagonistu bradykinínového receptora –⁠ ikatibant (obr. 5).⁽²⁰⁾

Každého pacienta po prekonaní anafylaxie je nutné observovať aspoň 6 hodín. Po 6 hodinách je možné prepustiť každého pacienta, u ktorého vymizli príznaky anafylaxie a nespĺňa indikáciu na 24 hodinovú observáciu. 24 hodinové odsledovanie je nutné u pacientov s úvodnou hypotenziou a keď prejavy anafylaxie vyžadovali viac ako 1 podanie adrenalínu. Dôvodom je že práve títo pacienti sú vo väčšom riziku bifázického priebehu anafylaxie.^(14,22) Počas observácie by sme mali monitorovať krvný tlak, pulz a saturáciu krvi kyslíkom. Prolongovanejšia observácia alebo hospitalizácia nie je potrebná. Každý pacient po prekonaní anafylaxie musí byť riadne edukovaný, vybavený pohotovostným balíčkom (adrenalínový autoinjektor podľa hmotnosti na dve podania, bronchodilatans, napríklad salbutamol, prípadne aj antihistaminikum, a kortikoid) a mať odporúčanie k detskému imunoalergológovi. Následne cestou detského imunoalergológa je zrealizovaný diagnostický algoritmus na potvrdenie príčinného alergénu (špecifické IgE proti alergénovým extraktom a/alebo alergénovým komponentom, prípadne bazofily-aktivujúci test), pričom medzi reakciou a odberom je potrebný odstup minimálne 4 –⁠ 6 týždňov (tzv. refraktérna fáza). Pacient musí byť poučený o spôsobe vyhýbania sa danému alergénu. V prípade alergie na blanokrídly hmyz by mal pacient absolvovať alergénovú venómovú imunoterapiu s cieľom navodenia tolerancie na daný alergén.^(22,24)

Z hľadiska perspektív v manažmente anafylaxie očakávame príchod troch prelomových terapeutických intervencií:

pravidelná aplikácia monoklonálnej protilátky proti IgE –⁠ omalizumabu –⁠ u pacientov s polyvalentnou potravinovou alergiou charakteru anafylaxie aj po expozícii minimálnym množstvám daného alergénu;⁽²⁵⁾

navodenie orálnej tolerancie pravidelnou aplikáciou rizikového potravinového alergénu –⁠ tzv. orálna imunoterapia –⁠ v súčasnosti zatiaľ len pre alergiu na arašidy;⁽²⁶⁾

inovatívna forma aplikácie adrenalínu vo forme intranazálneho spreja.⁽²⁷⁾

ZÁVER

Prvým krokom v manažmente detského pacienta s anafylaxiou je jeho rýchla a správna diagnostika.

Základom liečby je intramuskulárne podanie adrenalínu.

Odporúčaným laboratórnym vyšetrením je stanovenie sérovej tryptázy v dvoch odberoch, ktoré pomáha retrospektívnej analýze mechanizmu a spúšťača anafylaxie, avšak negatívny výsledok anafylaxiu nevylučuje.

Podávanie antihistaminík a kortikoidov nie je automatické u každého pacienta.

Kortikoidy sú indikované u pacientov s pretrvávajúcim bronchospazmom napriek liečbe adrenalínom a bronchodilatans, antihistaminiká sú indikované u pacientov s pretrvávajúcimi kožnými prejavmi anafylaxie napriek podanému adrenalínu.

Väčšine pacientov príznaky rýchlo ustúpia po podaní adrenalínu a vyžadujú len 6 hodinovú observáciu v nemocnici.

Každý pacient musí byť edukovaný a vybavený pohotovostným balíčkom pri prepustení z nemocničného zariadenia. Následne je potrebné dovyšetrovanie pacienta a nastavenie režimových opatrení vrátane eliminácie príčinného alergénu (ak je možná).