Výběr z mezinárodních časopisů

Alginate Microencapsulated Human Hepatocytes for the Treatment of Acute Liver Failure in Children

Dhawan A, Chaijitraruch N, Fitzpatrick E et al.

J Hepatol 2020; 72 (5): 877–84. doi: 10.1016/j.jhep.2019.12.002.

Léčba akutního selhání jater u dětí pomocí alginátových mikrokapslí lidských hepatocytů

Transplantace jater (LT –⁠ liver transplantation) je nejúčinnější léčbou pacientů s akutním selháním jater (ALF –⁠ acute liver failure), ale je limitována riziky chirurgického výkonu a potřebou doživotní imunosuprese. Transplantace alginátových mikrokapslí lidských hepatocytů je zajímavou alternativou náhrady celých jater. Bezpečnost a účinnost transplantace mikročástic hepatocytů byla prokázána na zvířecích modelech. Studie popisuje zkušenost této léčby u dětí s ALF. Mikrokapsle s lidskými hepatocyty (HMBs –⁠ human hepatocyte microbeads) a prázdné mikrokapsle byly testovány u imunokompetentních zdravých krys. Následně bylo osm dětí s ALF čekajících na vhodného dárce k LT léčeno intraperitoneální transplantací HMBs. Sledovány byly komplikace léčby, hodnocena imunitní odpověď hostitele a reziduální funkce obnovených HMBs buď po spontánní regeneraci nativních jater, nebo v době LT. Intraperitoneální transplantace HBMs u zdravých krys byla bezpečná a zachovala syntetickou a detoxifikační funkci bez potřeby imunosuprese. Následně bylo osm dětí s ALF (čtyři neonatální hemochromatóza, dvě virová infekce a dvě děti s neznámou příčinou) léčeno HMBs s mediánem věku 14,5 dne (s rozmezím 1 den až 6 let). Procedura byla dobře tolerována bez komplikací. Z osmi dětí se čtyři děti vyhnuly LT, zatímco u tří dětí byla léčba úspěšným přemostěním k LT. HMBs obnovené po infuzi (v době LT) byly strukturálně intaktní, bez adherence hostitelských buněk, a obsahovaly viabilní hepatocyty se zachovalou funkcí. Výsledky prokazují proveditelnost a bezpečnost infuzí HMB u dětí s ALF.

Gastrointestinal and Hepatic Manifestations of 2019 Novel Coronavirus Disease in a Large Cohort of Infected Patients from New York: Clinical Implications

Hajifathalian K, Krisko T, Mehta A et al.

Gastroenterology 2020; S0016-5085 (20) 30602-8. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.010.

Gastrointestinální a jaterní manifestace 2019 nové koronavirové infekce u rozsáhlé kohorty infikovaných pacientů z New Yorku: klinické dopady

Nedávné zprávy nasvědčují, že prevalence gastrointestinální (GI) a jaterní manifestace u covid-19 je vyšší, než byla původně publikována, zejména u západní populace. New York je epicentrem pandemie covid-19 v USA, což umožňuje další studium této choroby. Cílem studie bylo zhodnotit prevalenci GI a jaterní manifestace u pacientů s covid-19 a zhodnotit jejich vliv na klinické výsledky u těchto pacientů. V této retrospektivní studii byli hodnoceni následní dospělí pacienti s pozitivní real time RT-PCR (reverse-transcription polymerase chain reaction) na SARS-CoV-2 zaznamenaní mezi 4. 3. a 9. 4. 2020 v jedné ze dvou nemocnic na Manhattanu (akademické terciární referenční centrum a menší komunitní nemocnice) v USA. GI manifestace byla definována jako přítomnost nauzey, zvracení, průjmu nebo bolesti břicha. Za známky jaterního poškození v úvodu byla považována elevace ALT, AST, celkového bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Primární hodnocený klinický cíl pro hospitalizované pacienty byl definován jako přijetí na JIP nebo úmrtí. Do studie bylo zahrnuto 1 059 pacientů s dia­gnostikovaným covid-19 s průměrným věkem 61 (SD 18) let, 58 % mužů. V úvodu mělo 22 % pacientů průjem, 7 % bolesti břicha, 16 % nauzeu a 9 % zvracení. Celkem 33 % pacientů mělo alespoň jednu z GI manifestací. U 62 % pacientů byly přítomny bio­chemické známky jaterního poškození s elevací alespoň jednoho z jaterních enzymů. V multivariantní analýze, která hodnotila vliv pohlaví, věku, preexistující imunosuprese, IBD nebo chronického jaterního onemocnění na přítomnost GI manifestace nebo jaterní poškození, bylo ženské pohlaví (OR 1,30, 95% CI 1,01–1,69; p = 0,048) a přítomnost chronického jaterního onemocnění (OR 2,18, 95% CI 1,08–4,44; p = 0,031) spojena s GI manifestací v úvodu. S abnormalitou jaterních testů v úvodu byl spojen pouze vyšší věk (OR 1,01, 95% CI 1,00–1,02; p = 0,031). Jak GI manifestace (78 vs. 70 % pro pacienty bez GI symptomů; p = 0,007), tak jaterní poškození (87 vs. 76 % u pacientů bez jaterního poškození; p < 0,001) v úvodu byly asociovány s vyšší mírou přijetí k hospitalizaci. V multivariantní analýze bylo jaterní poškození v úvodu (OR 2,53; p < 0,001) stejně jako vyšší věk (OR 1,03; p < 0,001), počet komorbidit (OR 1,19, p = 0,021), tachypnoe (OR 1,73; p = 0,008) a těžká hypoxie (OR 1,47; p = 0,047) nezávislými prediktory úmrtí/přijetí na JIP, vliv GI manifestace nebyl prokázán. V této studii byla GI manifestace u pacientů s covid-19 běžná. Známky jaterního poškození v úvodu byly rovněž časté a byly nezávisle asociovány s horším klinickým průběhem.

Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’s disease –⁠ a prospective, multicentre, cohort study

Kennedy NA, Heap GA, Green HD et al.

Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4 (5): 341–353. doi: 10.1016/S2468-1253 (19) 30012-3.

Prediktory selhání léčby anti-TNF u naivních pacientů s aktivní luminální formou Crohnovy choroby –⁠ prospektivní multicentrická kohortová studie

Biologická léčba na bázi protilátek proti-tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF) patří mezi nejúčinnější metody v léčbě Crohnovy choroby, je však zatížena vysokou mírou ztráty efektu. Identifikaci faktorů souvisejících se selháním léčby se věnovala řada studií již v minulosti, často limitovaných velikostí souboru nebo retrospektivním designem. Britská studie s akronymem PANTS je rozsáhlý prospektivní multicentrický projekt zaměřený na identifikaci prediktivních faktorů primární neodpovídavosti na léčbu infliximabem (IFX) a adalimumabem (ADA) v týdnu 14 a faktorů spojených s nedosažením stadia remise v týdnu 54. Zařazeno bylo 1 610 pacientů starších 6 let, z toho 955 s první expozicí IFX (753 originální, 202 bio­­similární) a 655 ADA s dobou sledování 1 rok nebo do ukončení léčby. Primární neodpovídavost v týdnu 14 byla zaznamenána u 23,8 % pacientů. Remise v týdnu 54 nedosáhlo 63,1 % pacientů a u 7,8 % se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby. Jediným nezávislým faktorem asociovaným s primární neodpovídavostí byla nízká koncentrace léčiva v týdnu 14 (IFX OR 0,35; 95% CI 0,20–0,62; p = 0,0004; ADA OR 0,13; 95% CI 0,06 0150–0,28; p < 0,0001). Optimální koncentrace léčiva spojená s remisí v týdnech 14 i 54 byla 7 mg/l pro IFX a 12 mg/l pro ADA. Pokračování ve standardním režimu po primárním selhání mělo omezený význam a vedlo k remisi v týdnu 54 pouze u 12,4 % pacientů. Koncentrace léčiva v týdnu 14 byla obdobně významně asociována i s nedosažením remise v týdnu 54. Protilátky proti léku byly nalezeny u 62,8 % pacientů s IFX a 28,5 % pacientů s ADA. Suboptimální hladiny léku v týdnu 14 byly spojeny s vyšší mírou imunogenicity v týdnu 54 a naopak rozvoj protilátek během léčby předcházel nedostatečné koncentraci léku na konci sledování. Kombinace s thiopuriny nebo metotrexátem byla spojena s nižším rizikem vzniku protiláltek (IFX HR 0,39; 95% CI 0,32–0,46; ADA HR 0,44; 95% CI 0,31–0,64; p < 0,0001 v obou případech). Použití konkomitantní imunosuprese bylo v případě IFX rovněž nezávislým faktorem asociovaným s remisí v týdnu 54 (OR pro non-remisi 0,56; 95% CI 0,38–0,83; p = 0,004). Studie hodnotná zejména velikostí souboru a prospektivním designem potvrzuje svými výsledky předchozí zjištění, a to že hladiny léku a imunogenicita jsou kruciální faktory odpovědi na léčbu anti-TNF a její udržitelnosti. Zároveň se jedná o faktory ovlivnitelné, ať už optimalizací dávky, či kombinací s imunomodulátory.

Introduction of anti-TNF therapy has not yielded expected declines in hospitalisation and intestinal resection rates in inflammatory bowel diseases –⁠ a population-based interrupted time series study

Murthy SK, Begum J, Benchimol EI et al.

Gut 2020; 69 (2): 274–282. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318440.

Zavedení léčby anti-TNF nepřineslo očekávaný pokles v mírách hospitalizací a střevních resekcí u pacientů s idiopatickými střevními záněty –⁠ analýza diskontinuální časové řady na populační bázi

Zavedení protilátek proti-tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF) znamenalo po kortikosteroidech další přelom v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD –⁠ inflammatory bowel disease) a řada studií potvrdila potenciál této léčby v indukci remise, snížení počtu hospitalizací a nutnosti operací. Zároveň znamenalo zavedení anti-TNF také raketový růst nákladů na léčbu pacientů s IBD a v současnosti tvoří skupina anti-TNF největší položku veřejných výdajů na léky v Kanadě (8,7 %). Murthy et al provedli studii hodnotící dopady zavedení inflixmabu (IFX) v reálné praxi za pomoci dat ze zdravotnického systému provincie Ontario, kde se nachází kolem 100 tisíc pacientů s IBD. Analyzována byla agregovaná čtvrtletní data o hospitalizacích, břišních operacích a výdajích na léky mezi lety 1995 a 2012 a byly hodnoceny dopady zavedení IFX v těchto segmentech pro léčbu Crohnovy choroby (CD –⁠ Crohn’s disease) (rok 2001) a ulcerózní kolitidy (UC –⁠ ulcerative colitis) (rok 2006). Oproti očekávatelnému vývoji situace při absenci IFX nedošlo po jeho schválení ke znatelnému poklesu v počtu hospitalizací v celé populaci pacientů s CD (OR v posledním hodnoceném čtvrtletí 1,06; 95% CI 0,811–1,39) ani UC (OR 1,22; 95% CI 1,07–1,39). Stejně tak nedošlo k poklesu počtu intestinálních resekcí u CD (OR 1,10; 95% CI 0,810–1,50) a kolektomií u UC (OR 0,933; 95% CI 0,54–1,61). Obdobné výsledky platí i pro podskupinu pacientů, kterým byl IFX nasazen, s výjimkou signifikantního poklesu hospitalizací pacientů s UC (OR 0,515; 95% CI 0,342–0,777). Oproti očekávatelnému vývoji veřejných výdajů na léčiva došlo k jejich 3násobnému nárůstu ve skupině osob s CD (OR 2,98; 95% CI 2,29–3,86), avšak nikoli ve skupině s UC (OR 1,06; 95% CI 0,955–1,18), což nasvědčuje nízké penetraci IFX mezi pacienty s UC. Z těchto výsledků plyne, že i přes velký růst nákladů na léčiva a robustní penetraci IFX alespoň mezi pacienty s CD nedošlo ve studované geografické oblasti k zásadnímu poklesu jiných sledovaných léčebných zásahů u pacientů s IBD, potenciálně částečně kompenzujícím výdaje zdravotního systému. Ačkoli nebyly zdaleka hodnoceny všechny možné pozitivní dopady léčby, zejména na kvalitu života a funkční kapacitu pacientů a další nepřímé náklady nemoci, je zřejmé, že efektivní využití potenciálu terapie není implicitní a vyžaduje účelnou optimalizaci.

Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková¹ a MUC. Martin Kolář²

¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

² Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s., Praha