HE4 - biomarker ovariálního karcinomu


HE4 a biomarker of ovarian cancer

Objective:
Verification of the importance of determination of HE4 and calculation of ROMA index for increasing the efficiency of diagnosis of ovarian cancer in a population of Czech women.

Design:
Prospective study.

Setting:
Department of Gynaecology and Obstetrics, Faculty Hospital in Pilsen.

Methods:
In the period from 06/24/2010 to 12/01/2011 was at the Department of Gynaecology and Obstetrics, University Hospital Pilsen examined 552 patients with abnormalities in the pelvis. Patients were divided into two groups. There were 30 women with histologically confirmed malignant ovarian tumors. Another 522 women had benign findings. According to the levels of FSH were women in both groups divided into premenopausal and postmenopausal. At all women were measured CA 125, HE4 and FSH. HE4 and CA125 were determined using the chemiluminescent device Architect 1000 (Abbott, USA), FSH chemiluminescent method on the device DXI 800 (Beckman Coulter, USA). At all premenopausal women was calculated ROMA1 index and at all postmenopausal women ROMA2 index. SAS statistical software 9.2 were used for all statistical calculations.

Results:
The highest diagnostic efficiency was achieved by a combination of HE4 and CA125 markers with the calculation ROMA2 index for postmenopausal women. In determining of menopausal status according to the values of FSH cut-off for menopause 40 IU/L and cut-off at 26.4% for ROMA2 reaches ROMA2 sensitivity of 92.3%, specificity of 88.5% and PV- of 99.3%. If we reduce the cut-off for laboratory diagnosis of menopause using FSH at 22 IU/L, and cut-off for ROMA2 was 26.3% reaches ROMA2 sensitivity of 95.2%, specificity of 87.8% and PV- of 99.5%.

Conclusion:
HE4 in combination with CA125 and current ROMA index calculation is a suitable methodology to improve the detection of ovarian cancer.

Key words:
HE4, CA125, ROMA index, ovarian cancer, menopausal status.


Autoři: J. Presl 1;  R. Kučera 2;  O. Topolčan 2;  Z. Novotný 1;  J. Vrzalová 2;  R. Fuchsová 2;  L. Betincová 1;  Z. Rokyta 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Novotný, CSc. 1;  Imunoanalytická laboratoř LF UK a FN Plzeň, přednosta prof. MUDr. O. Topolčan, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2012, 77, č. 5 s. 445-449

Souhrn

Cíl studie:
Ověření významu stanovení HE4 a výpočtu ROMA indexu pro zvýšení efektivity diagnostiky ovariálního karcinomu v populaci českých žen.

Typ studie:
Prospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika, Fakultní nemocnice v Plzni.

Metodika:
V období od 24. 6. 2010 až do 1. 12. 2011 bylo na Gynekologicko-porodnické klinice UK a FN Plzeň vyšetřeno 552 pacientek s abnormálním nálezem v pánvi. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin, 30 žen bylo s histologicky potvrzeným maligním nádorem ovarií, dalších 522 žen mělo benigní nález. Podle hladiny FSH byly ženy v obou skupinách rozděleny na premenopauzální a postmenopauzální. U všech bylo stanoveno CA125, HE4 a FSH. CA125 a HE4 byly stanovovány chemiluminiscenční metodou na přístroji Architect 1000i (Abbott, USA), FSH chemiluminiscenční metodou na přístroji DxI 800 (Beckman Coulter, USA). U všech premenopauzálních žen byl vypočítán ROMA1 index a u všech postmenopauzálních žen ROMA2 index. Pro veškeré statistické výpočty byl použit statistický software SAS 9.2.

Výsledky:
Nejvyšší diagnostické efektivity bylo dosaženo kombinací markerů HE4 a CA125 s následným výpočtem ROMA2 indexu pro postmenopauzální pacientky. Při stanovení menopauzálního statutu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 26,4 % pro ROMA2, dosahuje ROMA2 senzitivity 92,3 %, specificity 88,5 % a prediktivní hodnoty PV- 99,3 %. Pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 26,3% pro ROMA2, dosahuje ROMA2 senzitivity 95,2 %, specificity 87,8 % a PV- 99,5 %.

Závěr:
HE4 v kombinaci s CA125 a současný výpočet ROMA indexu je vhodnou metodikou pro zlepšení záchytu ovariálního karcinomu.

Klíčová slova:
HE4, CA125, ROMA index, ovariální karcinom, menopauzální stav.

ÚVOD

Podle údajů ÚZIS za rok 2009 byla incidence ovariálního karcinomu v ČR 22,5/100 000 [13]. Mortalita je i přes pokles v posledních 10 letech stále vysoká. Ovariální malignity jsou z gynekologických nádorů nejčastější příčinou smrti, 47 %, představují 5 % ze všech nádorů u žen a dále 23 % z gynekologických zhoubných nádorů [1, 6].

Karcinom ovaria má špatnou prognózu hlavně kvůli pozdní detekci v pokročilých stadiích [1, 6]. Proto se celosvětově věnuje pozornost možnostem vyhledávání a následné léčby časných stadií. Bohužel, dosud nebyl objeven nádorový marker, který by se přibližoval „ideálnímu markeru“ [1]. Až do nedávné doby byl nádorový marker CA125 (cancer antigen 125) jediným využívaným nádorovým markerem. Je senzitivní, avšak málo specifický [3]. Po roce 2000 se objevily práce s využitím markeru HE4 (human epididymis protein 4) [4]. V posledních několika letech vedla snaha o zvýšení efektivity diagnostického procesu k zavedení ROMA indexu (risk of ovarian malignancy algorithm) [10]. K výpočtu indexu se využívá naměřených hodnot HE4 a CA125 a bere se též v úvahu menopauzální status pacientky. Zjištění řady autorů ohledně senzitivity a specificity HE4 a ROMA indexu jsou velmi povzbudivá, rozhodli jsme se proto ověřit jeho použití v populaci českých žen.

SOUBOR PACIENTEK A METODIKA

V období od 24. 6. 2010 až do 1. 12. 2011 bylo na Gynekologicko-porodnické klinice UK a FN Plzeň vyšetřeno 552 pacientek s abnormálním nálezem v pánvi. Soubor tvořily dvě skupiny pacientek: 30 žen bylo s histologicky potvrzeným maligním nádorem ovarií, dalších 522 žen mělo benigní nález. Podle hladiny folikulostimulačního hormonu (FSH) byly ženy v obou skupinách rozděleny na premenopauzální, s hladinou FSH < 40 IU/L, a postmenopauzální, s hladinou FSH ≥ 40 IU/L (tab. 1) [2]. Protože je nám známo, že v určování menopauzálního statutu žen se používá více metodik a obávali jsme se velkých diskrepancí v získaných výsledcích AUC, senzitivit a specificit při použití různých metodik, zařadili jsme do naší studie ještě druhou metodiku [10], kdy je pro premenopauzální ženy cut-off FSH < 22 IU/L a postmenopauzální cut-off FSH ≥ 22 IU/L (tab. 2) [10].

Tab. 1. Počet žen ve skupinách po rozdělení podle FSH cut-off 40 IU/l a diagnóz
Počet žen ve skupinách po rozdělení podle FSH cut-off 40 IU/l a diagnóz

Tab. 2. Počet žen ve skupinách po rozdělení podle FSH cut-off 22 IU/l a diagnóz
Počet žen ve skupinách po rozdělení podle FSH cut-off 22 IU/l a diagnóz

U všech žen byla odebrána krev z kubitální žíly vždy ráno mezi 7.–10. hodinou do odběrových zkumavek Vacuette, (Greiner Bio-One, Rakousko) na stanovení CA 125, HE4 a FSH. Sérum bylo odděleno centrifugací při 1700 × g po dobu 10 minut a vzorky byly buď okamžitě zpracovány, nebo pokud je nebylo možno zpracovat do 24 hodin, byly uchovávány až do doby stanovení při 80 °C. CA125 a HE4 byly stanovovány chemiluminiscenční metodou na přístroji Architect 1000i (Abbott, USA), FSH chemiluminiscenční metodou na přístroji DxI 800 (Beckman Coulter, USA). Kromě toho byl v souladu s pracemi Moora a spol. [10] u všech premenopauzálních žen vypočítán ROMA1 index a u všech postmenopauzálních žen ROMA2 index. Pro deskriptivní statistiku a pro výpočet dalších potřebných parametrů byl použit statistický software SAS 9.2 (statistical analysis software release 9.2).

VÝSLEDKY

V tabulkách 3–6 je uveden přehled základních parametrů porovnávaných skupin pacientek. U sledovaných markerů CA125, HE4 a dále ROMA indexů je vždy uvedena AUC, senzitivita, specificita, pozitivní (PV+) a negativní (PV-) prediktivní hodnota a relativní riziko (RR) pro hodnotu cut-off používaného v současné době v naší rutinní praxi. Tyto cut-off bez rozdílu věku a menopauzálního stavu jsou následující: pro CA125 35 IU/ml, HE4 89 pmol/l, index ROMA1 < 7.4 % a ROMA2 < 25,3 %. Na druhém řádku jsou vždy uvedeny hodnoty, které odpovídají 95% specificitě pro hodnocený marker. Podle metodiky výpočtu ROMA indexu [10] je pro ženy po menopauze (tab. 3, tab. 5) uvedena hodnota indexu ROMA2, pro ženy před menopauzou pak tabulky 4 a 6 uvádějí hodnotu indexu ROMA1. Výsledky uvádíme u dvou způsobů určování menopauzálního statusu žen. V prvním případě jsme použili cut-off FSH 40 IU/l [2] a v druhém případě cut-off FSH 22 IU/l [10]. Při takto razantní změně cut-off FSH došlo ke změně počtu žen v jednotlivých skupinách (tab. 1, tab. 2). Předpokládali jsme výrazné změny specifit, senzitivit a AUC. Naše předpoklady se však nenaplnily.

Tab. 3. Ženy po menopauze (cut-off FSH ≥40 IU/l), maligní vs. benigní
Ženy po menopauze (cut-off FSH ≥40 IU/l), maligní vs. benigní

Tab. 4. Ženy před menopauzou (cut-off FSH <40 IU/l), maligní vs. benigní
Ženy před menopauzou (cut-off FSH &lt;40 IU/l), maligní vs. benigní

Tab. 5. Ženy po menopauze (FSH ≥22 IU/l), maligní vs. benigní
Ženy po menopauze (FSH ≥22 IU/l), maligní vs. benigní

Tab. 6. Ženy před menopauzou (FSH <22 IU/l), maligní vs. benigní
Ženy před menopauzou (FSH &lt;22 IU/l), maligní vs. benigní

DISKUSE

Cílem naší práce bylo vyhodnotit biomarker HE4 a metodiku výpočtu ROMA indexu, které by mohly zvýšit senzitivitu a specificitu dosud používaného nádorového markeru CA125, a dále porovnat jejich senzitivitu a specificitu zejména pro diagnostiku karcinomu vaječníků a pro některé benigní diagnózy.

Současná praxe na našem pracovišti je taková, že již při první návštěvě je pacientce s abnormálním nálezem v pánvi odebrána krev na vyšetření markerů: CA125 a HE4, stanoví se hodnota FSH a vypočte ROMA index. Současně se provede komplexní gynekologické vyšetření a expertní ultrazvukové vyšetření, a tím se během jednoho sezení získají komplexní informace o povaze abnormálního pánevního nálezu.

S ohledem na věkovou distribuci epiteliálního ovariálního karcinomu jsme se soustředili zejména na skupinu postmenopauzálních pacientek. Data z našeho souboru ukazují, že největší výtěžnost námi užívaného one-step postupu pro postmenopauzální pacientky je dosaženo, pokud kombinujeme oba markery CA125 a HE4. Tehdy při stanovení menopauzálního statutu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 25,3 % pro ROMA2, resp. námi nejblíže kalkulované hodnotě 26,4 %, dosahuje ROMA2 senzitivity 92,3 %, specificity 88,5 % a PV- 99,3 %. Pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 25,3 %, resp. námi nejblíže kalkulované hodnotě 26,3 %, dosahuje ROMA2 senzitivity 95,2 %, specificity 87,8 % a PV- 99,5 %.

Moore et al. V roce 2009 publikovali v Gynecologic Oncology výsledky multicentrické prospektivní studie na 531 pacientkách. Tehdy, při cut-off 27,7 % pro ROMA2, byla senzitivita 92,3 %, specificita 74,7 % a PV- 92,6 %. Pro ROMA1, zmíněný níže, při cut-off 13,1 % byla senzitivita 76,5 %, specificita 74,8 % a negativní prediktivní hodnota 95 % [9]. Stejný autor v roce 2011 v Obstetrics & Gynecology uvedl výsledky dalšího souboru 472 pacientek. V této kohortě dosahoval ROMA2 senzitivity 90,2 % při specificitě 76 % a PV- 95,8 %. ROMA1 dosáhl senzitivity 81,3 % při specificitě 74,2 % a PV- 98,3 % [10]. Naše zjištění jsou v souladu s nálezy těchto studií.

Pro samotný marker CA125, při stanovení menopauzálního statutu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 35 IU/ml pro CA125, resp. námi nejblíže stanovené hodnotě 36 IU/ml, dosahuje CA125 senzitivity 92,3 %, specificity 85,3 % a PV- 99,3 %. Pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 35 IU/ml, resp. námi nejblíže stanovené hodnotě 36 IU/ml, dosahuje CA125 senzitivity 95,2 %, specificity 84,6 % a PV- 99,5 %.

Marker HE4, při stanovení menopauzálního statutu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 89 pmol/l pro HE4, dosahuje senzitivity 76,9 %, specificity 86,2 % a PV- 98,0 %, pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 89 pmol/l dosahuje HE4 senzitivity 71,4 %, specificity 87,5 % a PV- 97,1 %.

Z výše uvedeného vyplývá, že kombinace obou markerů zlepšuje výsledky, kterých dosahuje marker CA125 samotný. Navíc kolem 20 % epiteliálních ovariálních karcinomů vykazuje malou, pokud nějakou, expresi CA125, a tudíž samotný marker CA125 může být nedostatečný. U více než 50 % těchto malignit můžeme pozorovat zvýšené hladiny HE4, a proto kombinace markerů může tyto pacientky, resp. ovariální malignity u těchto pacientek zachytit.

Další faktor podporující kombinaci obou markerů, CA125 a HE4, je ten, že zvýšené hodnoty CA125 je možné naměřit u fyziologických stavů, jako je menstruace, gravidita, dále u benigních nádorů ovarií, zánětů, u endometriózy a při přítomnosti myomů. Tato falešná pozitivita může ve skupině premenopauzálních pacientek činit v běžné klinické praxi potíže. Proto kombinace markerů CA125 s HE4, zvyšující specificitu a senzitivitu vyšetření, je pro triage pacientek významným posunem vpřed.

Situace u premenopauzálních pacientek je v některých aspektech odlišná, proto při stanovení menopauzálního statusu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 7,4 % pro ROMA1, resp. námi nejblíže kalkulované hodnotě 7,5 %, dosahuje ROMA1 senzitivity 70,5 %, specificity 83,2 % a PV- 98,2 %. Pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 7,4 %, resp. námi nejblíže kalkulované hodnotě 7,3 %, dosahuje ROMA1 senzitivity 55,5 %, specificity 84,8 % a PV- 98,3 %. Cut-off CA125 je na našem pracovišti identické pro obě skupiny pacientek, pre- i postmenopauzální, 35 IU/l. Ve shodě se zahraničními pracovišti se však jeví jako přínosný posun horní hranice normy u premenopauzální skupiny na hodnoty přibližně dvojnásobné, tj. 70–80 IU/l. Na rozdíl od pacientek postmenopauzálních, u premenopauzálních jsme dosáhli ve sledovaném souboru nejvyšší senzitivity 94,1 %, specificity 89,2 % při cut-off 68 IU/ml. Laboratorní známkou menopauzy byla opět hodnota FSH 40 IU/l. Při cut-off FSH 22 IU/l byla senzitivita 88,8 %, specificita 91,2 % při cut-off 85 IU/ml. HE4 u skupiny premenopauzálních pacientek, při stanovení menopauzálního statusu podle hodnot FSH při cut-off pro menopauzu 40 IU/l a při cut-off 89 pmol/l pro HE4, resp. námi nejblíže stanovené hodnotě 88 pmol/l, dosahuje senzitivity 52,9 %, specificity 96,8 % a PV- 97,6 %. Pokud snížíme cut-off FSH pro laboratorní diagnózu menopauzy na 22 IU/l, potom při cut-off 89 pmol/l, resp. námi nejblíže stanovené hodnotě 86 pmol/l, dosahuje HE4 senzitivity 44,4 %, specificity 97,9 % a PV- 98,2 %.

Pokud budeme sledovat výsledky ROC analýzy se zaměřením na cut-off jednotlivých markerů a jejich kombinací odpovídající 95% specificitě, bude situace u skupiny pre- a postmenopauzálních pacientek následující.

Největší výtěžnost ve skupině postmenopauzálních pacientek opět dosahuje kombinace markerů CA125 a HE4. Při cut-off FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95 % dosahuje ROMA2 senzitivity blížící se 85 % při cut-off 37,7 %. Při cut-off FSH 22 IU/l je situace identická. Marker CA125 užívaný se skupině postmenopauzálních pacientek při cut-off FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 85 % při cut-off 63 IU/l. Při cut-off FSH 22 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 81 % při cut-off 81 IU/l. Samotný marker HE4 v této sledované kohortě při cut-off FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95%, dosahuje senzitivity blížící se 77 % při cut-off 115 pmol/l. Při cut-off FSH 22 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 72 % při cut-off 112 pmol/l. ROMA1, při cut-off pro laboratorní diagnózu menopauzy FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 59 % při cut-off 19,9 %. Při cut-off FSH 22 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 56 % při cut-off 17,6 %.

CA125 užívaný samostatně ve skupině premenopauzálních pacientek při cut-off FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95%, dosahuje senzitivity blížící se 59 % při cut-off 130 IU/l. Při cut-off FSH 22 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 45 % při cut-off 143 IU/l. Samotný marker HE4 u premenopauzálních pacientek při cut-off FSH 40 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 53 % při cut-off 80 pmol/l. Při cut-off FSH 22 IU/l a při hranici specificity 95 %, dosahuje senzitivity blížící se 56 % při cut-off 74 pmol/l.

Chang et al. publikovali v červenci 2011 v International Journal of Gynecological Cancer výsledky studie na 491 čínských ženách, kde sledovali senzitivitu a specificitu samotných markerů HE4 oproti CA125 a tytéž parametry u kombinace HE4 s CA125. Senzitivita pro ovariální karcinom, při porovnávací skupině pacientek s benigním ovariálním nálezem, byla při 95% specificitě u HE4 74 %, CA125 82 % a kombinace markerů dosáhla 86 %. Při 98% specificitě dosáhla HE4 senzitivity 72 %, CA125 68 % a kombinace markerů 76 % [5]. Námi získané hodnoty jsou v souladu s nálezy této studie.

AUC, senzitivita a negativní prediktivní hodnota pro sledované markery či jejich kombinace vztažené k věku a FSH, byla vždy největší pro ROMA2, následně CA125, ROMA1 a HE4. Tyto naše údaje jsou ve shodě s prací Partheen et al. ze Švédska, jejichž studie hodnotila soubor 394 pacientek [12].

ZÁVĚR

Ovariální karcinom je svojí incidencí a vysokou mortalitou celosvětovým problémem. Jedním z důvodů je chybějící symptomatologie časných stadií a dalším z důvodů je zatím neexistující screening. Donedávna byl jediným rutinně užívaným markerem pro ovariální abnormality marker CA125. V naší práci jsme na populaci českých žen dokázali, že marker HE4 dosahuje senzitivity i specificity použitelné v každodenní praxi. Kombinace markerů HE4 a CA125 a současný výpočet ROMA indexu je vhodnou metodikou pro zlepšení záchytu ovariálního karcinomu.

Tato studie byla podpořena z grantu MZ ČR IGA NS 10258-3.

MUDr. Jiří Presl

Gynekologicko-porodnická klinika

LF UK a FN

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: jiri.presl77@seznam.cz


Zdroje

1. Cibula, D., Petruželka, L. Onkogynekologie. 1. vyd. Praha: Grada, 2009, 614 s.

2. Čepický, P., Burdová, M., Cibula, D., et al. Doporučení k hormonální terapii a substituci perimenopauzy a postmenopauzy. Čes Gynek, 2006, 71, 2, s. 150–152.

3. Fritsche, HA., Bast, RC. CA 125 in ovarian cancer: advances and controversy. Clin Chem, 1988, 44, p. 1379–1380.

4. Hellstrom, I., Raycraft, J., Hayden-Ledbetter, M., et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res, 2003, 63, p. 3695–3700.

5. Chang, X., Ye, X., Dong, L., et al. Human epididymis protein 4 (HE4) as a serum tumor biomarker in patients with ovarian carcinoma. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21 (5), p. 852–858.

6. Jurga, LM. Klinická a radiačná onkológia prvý a druhý diel. 1. vyd. Martin: Osveta, 2010, 2432 s.

7. Li, J., Dowdy, S., Tipton, T., et al. HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management. Expert Rev Mol Diagn, 2009, 9, p. 555–566.

8. Moore, RG., Brown, AK., Miller, MC., et al. The use of multiple novel tumor biomarkersfor the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol, 2008, 108, p. 402–408.

9. Moore, RG., McMeekin, DS., Brown, AK., et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol, 2009, 112, p. 40–46.

10. Moore, RG., Miller MC., Disilvestro, P., et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk of ovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass. Obstet Gynecol, 2011, 118, p. 280–288.

11. Moore, RG., Jabre-Raughley, M., Brown, AK., et al. Comparison of a novel multiple marker assay vs the risk of malignancy index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol, 2010, 203, p. 228.e1–6.

12. Partheen, K., Kristjansdottir, B., Sundfeldt, K. Evaluation of ovarian cancer biomarkers HE4 and CA-125 in women presenting with a suspicious cystic ovarian mass. J Gynecol Oncol, 2011, 22, p. 244–252.

13. ÚZIS (Národní onkologický registr ČR). Novotvary 2009 ČR. Praha: ÚZIS Zdravotnická statistika, 2012.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 5

2012 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se