Prenatální diagnostika vrozených vad v ČR – patnáctileté období


Prenatal diagnostics of birth defects in the Czech Republic – a fifteen-year period

Aim of study:
An analysis of prenatal and postnatal incidences of selected birth defects and secondary prevention efficiency in the Czech Republic in 1994 – 2008 period.

Type of study:
Retrospective epidemiological analysis of birth defects data from particular centers of clinical genetics and prenatal diagnostics (prenatal data) and from the Czech National Birth Defects Register database (birth data).

Material and methods:
Data from the National Birth Defects Register (Institute for Health Information and Statistics of the Czech Republic) were used along with data from particular centers of clinical genetics and prenatal diagnostics covering the whole area of the Czech and the 1994 – 2008 period. Total prenatal diagnostics efficiency and an efficiency of prenatal diagnostics of 5 selected defects (anencephaly, spina bifida, omphalocele, gastroschisis and Down syndrome) were studied.

Results:
In the period under study the number of prenatally diagnosed birth defects has increased. In 1994, the incidence of prenatally diagnosed (and selectively terminated) birth defects was 27.40 per 10 000 live births while in 2008 it was 73.26 per 10 000. In prenatally diagnosed but not terminated defects the corresponding numbers were 8.91 in 1994 and 32.87 in 2008. In last years, a quality change in prenatal birth defects screening has taken place in the Czech Republic. A first trimester screening with an increased efficiency not only for Down syndrome (DS) has been used more often implicating a wider application of chorionic villi sampling (CVS). An increased screening efficiency also made possible a relative decrease of invasive prenatal diagnostics procedures necessary to diagnose a single case of Down syndrome. When comparing CVS and amniocentesis from this particular point of view a higher CVS efficiency (about 12 CVS versus some 120 amniocenteses per 1 case of DS).

Prenatal diagnostics efficiency has increased in all defects under study over the 1994 – 2008 period, being about 80% in DS almost 10% in anencephaly, 65 – 68% in omphalocele and gastroschisis and 80% in spina bifida in last years.

Conclusions:
Chromosomal aberration (DS especially) are among the most frequent prenatally diagnosed birth defects, further being heart defects, neural tube defects (anencephaly, encephalocele, spina bifida), hydrocephalus, congenital skeletal system defects, abdominal wall defects (omphalocele, gastroschisis) and renal defects. In some defects, prenatal diagnostics has also significantly influenced their incidence in births (anencephaly, gastroschisis and DS e.g.).

Key words:
birth defect, incidence, prenatal diagnostics, anencephaly, spina bifida, omphalocele, gastroschisis, Down syndrome, amniocentesis, chorionic villi sampling, Czech Republic.


Autoři: V. Gregor1;  A. Šípek1,2,4;  J. Horáček1,5;  A. Šípek6;  P. Langhammer7
Působiště autorů: Oddělení lékařské genetiky, Thomayerova nemocnice, Praha, ředitel MUDr. K. Filip, CSc., MBA1;  Oddělení lékařské genetiky, Sanatorium Pronatal, odborný vedoucí doc. MUDr. T. Mardešic’, CSc.2;  Katedra lékařské genetiky, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, ředitel MUDr. V. Pavelka3;  Ústav obecné biologie a genetiky 3. LF UK, Praha, děkan prof. MUDr. Michal Anděl, CSc.4;  Gennet, Praha, vedoucí MUDr. D. Stejskal5;  Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha, doc. MUDr. M. Kohoutová, CSc.6;  Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, ředitel Mgr. J. Holub7
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2012, 77, č. 5 s. 437-444

Souhrn

Cíl studie:
Analýza prenatální a postnatální incidence vybraných diagnóz a efektivity sekundární prevence v České republice v období 1994 – 2008.

Typ studie:
Retrospektivní epidemiologická analýza vrozených vad jednak z údajů pracovišť klinické genetiky a prenatální diagnostiky (údaje o prenatální diagnostice), jednak z databáze Národního registru vrozených vad v České republice (údaje o narozených).

Materiál a metodika:
V práci byla použita data z Národního registru vrozených vad (NRVV) vedeného v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR) a data z pracovišť klinické genetiky a prenatální diagnostiky za celou Českou republiku v období 1994 – 2008. V naší práci jsme analyzovali efektivitu prenatální diagnostiky jako celku i pro 5 vybraných diagnóz – anencefalie, spina bifida, omfalokéla, gastroschíza, Downův syndrom.

Výsledky:
Ve sledovaném období dochází k nárůstu počtu prenatálně diagnostikovaných případů vrozených vad. V roce 1994 byla incidence prenatálně diagnostikovaných a ukončených případů 27,40 na 10 000 živě narozených a v roce 2008 pak 73,26 na 10 000 živě narozených. U případů prenatálně diagnostikovaných a neukončených to bylo v roce 1994 celkem 8,91 a 32,87 na 10 000 živě narozených v roce 2008.

V posledních letech dochází ke kvalitativní změně screeningů prováděných v České republice. Stále více se využívá screening I. trimestru, který má vyšší záchytnost nejen Downova syndromu. S tím samozřejmě souvisí i možnost využít časnější metodu invazivní prenatální diagnostiky – odběr choriových klků (nárůst CVS v posledních letech) a celkový pokles relativního počtu prováděné invazivní diagnostiky při zlepšení záchytu Downova syndromu. Jestliže srovnáme počet provedených odběrů plodové vody a odběru choriových klků na záchyt jednoho Downova syndromu, vidíme významně vyšší záchyt ze CVS (zhruba 12 výkonů CVS na záchyt jednoho Downova syndromu) než z AMC (zhruba 120 AMC na záchyt jednoho Downova syndromu).

Efektivita prenatální diagnostiky ve sledovaném období se zvyšuje pro všechny zde prezentované vrozené vady. V případě Downova syndromu se v posledních třech letech pohybuje tato efektivita zhruba na 80 %, v případě anencefalie dokážeme prenatální diagnostikou odhalit téměř 100 % plodů s touto vrozenou vadou. V případě rozštěpových vad stěny břišní (omfalokéla a gastroschíza) je v roce 2008 efektivita prenatální diagnostiky 65 %, respektive 68 %, v případě spina bifida pak 80 %.

Závěr:
Nejčastěji prenatálně zachycovanými vadami jsou vrozené chromozomální aberace, z těch hlavně Downův syndrom. Dále jsou to vrozené srdeční vady, defekty neurální trubice (anencefalie, encefalokéla, spina bifida), hydrocefalus, vrozené vady kosterní soustavy, defekty stěny břišní (omfalokéla, gastroschíza) a vrozené vady ledvin. Prenatální diagnostika v některých případech významně ovlivnila výskyt vad u narozených (např. anencefalie, gastroschíza, Downův syndrom a další).

Klíčová slova:
vrozená vada, incidence, prenatální diagnostika, anencefalie, spina bifida, omfalokéla, gastroschíza, Downův syndrom, amniocentéza, odběr choriových klků, Česká republika.

ÚVOD

Moderní medicína se snaží působit preventivním způsobem při odhalování nejrůznějších typů onemocnění. K odhalování vrozených vad ještě před narozením dítěte slouží prenatální diagnostika. Prenatální diagnostika je založená na komplexní spolupráci několika medicínských oborů – klinické genetiky, gynekologie a porodnictví, ultrazvukové diagnostiky a klinické biochemie. Vzhledem k náročnosti takovéto integrace je výhodné provádět prenatální diagnostiku v multidisciplinárních centrech s nepostradatelným zastoupením klinické genetiky. Úkolem je co nejčasnější a nejpřesnější odhalení abnormálně se vyvíjejícího plodu. Od roku 1996 bylo hlášení vrozených vad dítěte v Programu statistických zjišťování Ministerstva zdravotnictví ČR rozšířeno o hlášení vrozených vad plodu, kdy se hlásí i vrozené vady u plodů zjištěných při prenatální diagnostice a u samovolných potratů nad 500 gramů, bez ohledu na to, zda došlo k předčasnému ukončení těhotenství, či nikoliv. Neoficiální data o prenatální diagnostice vrozených vad jsou známá od roku 1985. První sledovanou vrozenou vadou v prenatální diagnostice byl Downův syndrom. Postupně se do sledování přidávaly další vrozené vady – rozštěpové vady centrálního nervového systému, defekty břišní stěny, vrozený hydrocefalus, vrozené vady ledvin a vývodných močových cest, vrozené vady srdeční a další. V současné době jsou data o prenatální diagnostice každoročně zpracovávaná z hlášení jednotlivých pracovišť lékařské genetiky a prenatální diagnostiky a konfrontována s údaji o narozených dětech s vrozenou vadou – údaje z Národního registru vrozených vad (NRVV).

Prenatální diagnostika vrozených vad využívá jak metod neinvazivních pro plod, tak metod invazivních. Hlavní neinvazivní metodou je diagnostika vrozených vad plodu ultrazvukem. Další neinvazivní metodou je biochemický screening těhotných, sloužící k určení zvýšeného rizika vrozených vad u plodu. Tento screening se může provádět v prvním i druhém trimestru gravidity. Klasicky se provádí na začátku druhého trimestru (po 15. týdnu) gravidity, kdy se hodnotí dva (double test) nebo tři (triple test) biochemické markery ze séra těhotné. Nově je zaváděn i screening prvního trimestru (v 11. až 14. týdnu). Tento screening kromě biochemických markerů ze séra těhotné využívá i ultrazvukový nález plodu (NT – nuchální ztluštění, event. další UZ nálezy). Je-li pozitivní těhotenský screening, následuje většinou invazivní prenatální diagnostika – odběr choria (CVS), odběr plodové vody (amniocentéza) nebo odběr krve plodu z pupečníku (kordocentéza).

MATERIÁL A METODIKA

V práci byla použita data o prenatálně a postnatálně diagnostikovaných vrozených vadách (VV) v České republice v období 1994 – 2008. Data o prenatálně diagnostikovaných VV a pro tyto VV předčasně ukončených těhotenství byla získána z jednotlivých pracovišť prenatální diagnostiky a lékařské genetiky v ČR. Data o diagnózách u narozených dětí byla získána z Národního registru vrozených vad vedeného v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky. Byly analyzovány absolutní počty a stanoveny incidence za celé sledované období. Dále byla vyhodnocena úspěšnost prenatální diagnostiky vybraných VV.

VÝSLEDKY

Z grafu 1 je patrný nárůst absolutního počtu prenatálně diagnostikovaných případů vrozených vad, a to jak případů ukončených, tak neukončených. V roce 1994 bylo prenatálně diagnostikováno celkem 387 případů, z toho bylo 292 případů těhotenství předčasně ukončeno a 95 případů pokračovalo. V roce 2008 to již bylo 1269 případů (876 ukončených a 393 neukončených). Z grafu je dále patrné, že narůstá procento případů neukončených z celku všech prenatálně diagnostikovaných případů. V roce 1994 to bylo 24,55 % a v roce 2008 celkem 30,97 %. Na grafu 2 jsou ukázána tato data v relativních počtech. V roce 1994 bylo prenatálně diagnostikováno celkem 36,31 na 10 000 živě narozených a v roce 2007 pak 106,13 na 10 000 živě narozených. V roce 1994 byla incidence prenatálně diagnostikovaných a ukončených případů 27,40 na 10 000 živě narozených a v roce 2008 pak 73,26 na 10 000 živě narozených. Případů prenatálně diagnostikovaných a neukončených v roce 1994 bylo 8,91 a v roce 2008 to bylo 32,87 na 10 000 živě narozených. Podrobněji ukazuje tato data graf 3, kde je navíc uveden vývoj porodnosti ve stejném období.

Absolutní počty provedené prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008 – případy ukončené a neukončené
Graf 1. Absolutní počty provedené prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008 – případy ukončené a neukončené

Relativní počty (na 10 000 živě narozených) provedené prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008 – případy ukončené a neukončené
Graf 2. Relativní počty (na 10 000 živě narozených) provedené prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008 – případy ukončené a neukončené

Počty narozených v České republice (1994 – 2008) a relativní počty provedené prenatální diagnostiky – případy ukončené a neukončené
Graf 3. Počty narozených v České republice (1994 – 2008) a relativní počty provedené prenatální diagnostiky – případy ukončené a neukončené

Graf 4 ukazuje tato data v absolutních počtech v období 1990 – 2008. Z grafu je jasně patrný nárůst počtu provedené prenatální diagnostiky. Začátkem 90. let se provádělo ročně zhruba 3500 až 5550 výkonů, koncem 90. let již to bylo více než 10 tisíc výkonů za rok a v roce 2008 to bylo 19 051 výkonů invazivní prenatální diagnostiky provedené v České republice. Vzhledem k tomu, že se v tomto období měnila porodnost a v současné době nejsou k dispozici přesné údaje počtu těhotných žen v době provedení invazivní prenatální diagnostiky, vztáhli jsme tyto údaje opět na počet živě narozených v České republice. Výsledky jsou prezentovány na grafu 5. Relativní maximální počty byly nalezeny v letech 2005 a 2006, kdy dosahovaly více než 175 výkonů na 10 000 živě narozených. V roce 2007 a 2008 byl zaznamenán pokles, který je způsoben zlepšením indikací k provedení invazivní prenatální diagnostiky z důvodu využití screeningů s vyšší efektivitou záchytu (prvotrimestrální screening, integrovaný screening prvního a druhého trimestru). Tato kvalitativní změna využití screeningu tedy způsobila kvantitativní pokles provedených výkonů invazivní prenatální diagnostiky bez negativního vlivu na počty zachycených vrozených vad (vrozených chromozomových aberací), jak ukážeme dále.

Absolutní počty invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008
Graf 4. Absolutní počty invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008

Relativní počty invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008
Graf 5. Relativní počty invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1994 – 2008

S celkovými počty prováděné invazivní prenatální diagnostiky úzce souvisí i spektrum výkonů, které v rámci prenatální diagnostiky provádíme. Na grafu 6 je ukázán vývoj absolutních počtů provedené invazivní prenatální diagnostiky v České republice v období 1998 až 2008. Z grafu jsou patrné následující výsledky. Hlavní metodou prováděnou v rámci invazivní prenatální diagnostiky je amniocentéza (odběr plodové vody, AMC). Druhou nejčastější metodou je v současnosti odběr choriových klků (CVS). Tato metoda se významně více uplatňuje v posledních letech (nárůst od roku 2002: 53 výkonů – rok 2008: 642 výkonů) právě v souvislosti s nově využívaným screeningem v I. trimestru.

Metody invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1998 – 2008
Graf 6. Metody invazivní prenatální diagnostiky – Česká republika, 1998 – 2008

Graf 7 ukazuje procentuální nárůst výkonů invazivní prenatální diagnostiky v kontextu záchytu Downova syndromu a záchytu vrozených chromozomových aberací – Česká republika v období 1990 – 2008. Rok 1990 byl stanoven pro všechny tři sledované proměnné jako 100 %, každý další rok byl dopočítán podle aktuálního počtu ve vztahu právě k roku 1990. Z grafu je patrné, že do roku 2005 všechny tři proměnné rostly rovnoměrně, tedy se stoupajícím počtem prováděné invazivní prenatální diagnostiky rostly i počty prenatálně diagnostikovaných případů vrozených chromozomových aberací a Downova syndromu. Byla tedy zhruba stejná záchytnost. V letech 2006 – 2008 se však křivky začínají rozevírat – stoupá jak záchyt Downova syndromu, tak všech vrozených chromozomových aberací.

Invazivní prenatální diagnostika, záchyt Downova syndromu a záchyt vrozených chromozomových aberací – Česká republika, 1990 – 2008
Graf 7. Invazivní prenatální diagnostika, záchyt Downova syndromu a záchyt vrozených chromozomových aberací – Česká republika, 1990 – 2008

Souhrnně lze k této části říci, že v posledních letech dochází ke kvalitativní změně screeningů prováděných v České republice. Stále více se využívá screening I. trimestru, který má vyšší záchytnost nejen Downova syndromu. S tím samozřejmě souvisí i možnost využít časnější metodu invazivní prenatální diagnostiky – odběr choriových klků (nárůst CVS v posledních letech) a celkový pokles relativního počtu prováděné invazivní diagnostiky při zlepšení záchytu Downova syndromu. Jestliže srovnáme počet provedených odběrů plodové vody a odběru choriových klků na záchyt jednoho Downova syndromu, vidíme významně vyšší záchyt z CVS (zhruba 12 výkonů CVS na záchyt jednoho Downova syndromu) než z AMC (zhruba 120 AMC na záchyt jednoho Downova syndromu). Díky využití časnější metody klesá v České republice i týden těhotenství při diagnostice vrozené vady. Například u Downova syndromu se průměrný týden těhotenství při diagnostice snížil z 20,92 v roce 1997 na 16,56 v roce 2008.

Závěrečných pět grafů je věnováno analýze vzájemné souvislosti prenatálně a postnatálně diagnostikovaných vrozených vad u pěti vybraných diagnóz. Graf 8 je věnován incidenci prenatálně a postnatálně diagnostikované anencefalie v České republice v období 1994 – 2008. Z grafu je patrné, že díky úspěšné prenatální diagnostice se tato vada u narozených v tomto období téměř nevyskytuje. V období 1994 – 2008 bylo zachyceno 18 případů této vady u narozených, ale všechny z nich byly prenatálně diagnostikovány a těhotná žena se nerozhodla k předčasnému ukončení těhotenství. Procento předčasně ukončených případů po pozitivní prenatální diagnostice z celku všech diagnostikovaných vad bylo v průměru vyšší než 95 %.

Prenatální a postnatální záchyt anencefalie v České republice v období 1994 – 2008
Graf 8. Prenatální a postnatální záchyt anencefalie v České republice v období 1994 – 2008

Další analyzovanou vrozenou vadou byla spina bifida. Z grafu 9 je patrné, že v první polovině sledovaného období bylo v průměru více případů diagnostikováno až postnatálně. Od roku 2003 však významně stoupá počet případů této vady diagnostikovaných prenatálně a pro tuto vadu předčasně ukončených těhotenství. Procento předčasně ukončených případů po pozitivní prenatální diagnostice z celku všech diagnostikovaných vad bylo v průměru celého období 61 %, v období let 2003 – 2007 to bylo 71 % a v roce 2008 pak 87 %.

Prenatální a postnatální záchyt spina bifida v České republice v období 1994 – 2008
Graf 9. Prenatální a postnatální záchyt spina bifida v České republice v období 1994 – 2008

Další dvě prezentované vrozené vady jsou na grafech 10 a 11 a jsou věnovány defektům břišní stěny. Na grafu 10, který prezentuje výsledky sledování pro omfalokélu, vidíme, že v první třetině období je více případů zjištěno u narozených dětí než při prenatální diagnostice, v dalších letech se situace obrací a v letech 2006 až 2008 je více než 3/5 případů prenatálně diagnostikováno a těhotenství předčasně ukončeno. V případě gastroschízy (graf 11) vidíme v průběhu celého sledovaného období významně více případů prenatálně diagnostikovaných a ukončených než případů u narozených dětí. Průměrné procento předčasně ukončených případů po pozitivní prenatální diagnostice z celku všech diagnostikovaných vad bylo v ČR 77,30 % a v roce 2008 více než 85 %.

Prenatální a postnatální záchyt omfalokély v České republice v období 1994 – 2008
Graf 10. Prenatální a postnatální záchyt omfalokély v České republice v období 1994 – 2008

Prenatální a postnatální záchyt gastroschízy v České republice v období 1994 – 2008
Graf 11. Prenatální a postnatální záchyt gastroschízy v České republice v období 1994 – 2008

Poslední prezentovanou vadou je nejčastější z vrozených chromozomových aberací – Downův syndrom. Z grafu 12 je patrné, že od roku 1996 se zvyšuje incidence prenatálně diagnostikovaných a předčasně ukončených případů Downova syndromu na úkor případů zaznamenaných u narozených dětí. V prvních dvou letech sledovaného období (1994 – 1995) procento předčasně ukončených případů po pozitivní prenatální diagnostice z celku všech diagnostikovaných vad bylo méně než 40 %. Průměrné procento předčasně ukončených případů po pozitivní prenatální diagnostice z celkově všech diagnostikovaných vad bylo více než 63 % za celé sledované období a v letech 2006 – 2008 se toto procento zvýšilo na více než 80 %. Je tedy patrné, že stoupající záchyt této vady je způsoben kvalitativní změnou indikačního kritéria (I. trimestrální screening) a kvantitativního poklesu celkově provedené invazivní prenatální diagnostiky při stoupajícím podílu metody odběru choriových klků.

Prenatální a postnatální záchyt Downova syndromu v České republice v období 1994 – 2008
Graf 12. Prenatální a postnatální záchyt Downova syndromu v České republice v období 1994 – 2008

Nicméně je nutné říci i to, že celková incidence Downova syndromu v České republice mírně narůstá. Tento jev si na jedné straně vysvětlujeme zvyšujícím se průměrným věkem těhotných žen a zvyšujícím se procentem rodiček nad 35 let, na straně druhé i posunutím screeningu a prenatální diagnostiky do I. trimestru. V tomto období diagnostikujeme více případů Downova syndromu než ve trimestru druhém z toho důvodu, že řada postižených plodů se může do 16. – 18. týdne těhotenství spontánně potratit.

DISKUSE

Prenatální diagnostika je založená na komplexní spolupráci několika medicínských oborů – klinické genetiky, gynekologie a porodnictví, ultrazvukové diagnostiky a klinické biochemie. Vzhledem k náročnosti takovéto integrace je výhodné provádět prenatální diagnostiku v multidisciplinárních centrech s nepostradatelným zastoupením klinické genetiky. Může se zdát, že hlavním úkolem prenatální diagnostiky je včasné zachycení abnormalit ve vývoji plodu a nabídka umělého ukončení patologicky probíhajícího těhotenství. V návaznosti na klinicko-genetické poradenství je zde však úkolů více: 1. Poskytnout párům s rizikem narození dítěte s vadou možnost informovaného výběru dalšího postupu. 2. Psychologická podpora rodičů, zvláště u případů závažných diagnóz či vysokých rizik. 3. Umožnit párům s konkrétním rizikem vrozené vady započít těhotenství s vědomím, že případné postižení plodu je diagnostikovatelné ještě před narozením. 4. Poskytnout párům v situaci před narozením postiženého dítěte optimální postup z hlediska těhotenské péče, vedení porodu a postnatální péče. 5. Umožnit případnou prenatální léčbu postiženého plodu. Ta je zatím k dispozici pouze pro velice malý počet vrozených vad a onemocnění – např. ultrazvukově diagnostikovaná významná infravezikální obstrukce močových cest, kde zavedení shuntu do močových cest intra utero může zabránit nevratnému postižení vyvíjejících se plic a ledvin.

ZÁVĚR

Nejčastěji prenatálně zachycovanými vadami jsou vrozené chromozomální aberace, z těch hlavně Downův syndrom. Dále vrozené srdeční vady, defekty neurální trubice (anencefalie, encefalokéla, spina bifida), hydrocefalus, vrozené vady kosterní soustavy, defekty stěny břišní (omfalokéla, gastroschíza), vrozené vady ledvin. Prenatální diagnostika tak v některých případech významně ovlivnila výskyt vad u narozených (např. anencefalie, gastroschíza, Downův syndrom a další). Snížením výskytu letálních a velmi závažných vrozených vad je také ovlivněna zátěž vrozených vad například v perinatální úmrtnosti, ale i v dalším přežívání postiženého jedince.

Na závěr by autoři rádi poděkovali všem lékařům a spolupracovníkům, kteří se účastní sběru dat nezbytných pro celorepublikovou evidenci údajů o vrozených vadách a jejich prenatální diagnostice, bez jejichž trpělivé a spolehlivé práce by nemohlo vzniknout toto zpracování.

MUDr. Vladimír Gregor

Oddělení lékařské genetiky

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

e-mail: vladimir.gregor@ftn.cz

http://www.vrozene-vady.cz


Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 5

2012 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Minimonografie - vědomostní test
nový kurz

Léčba karcinomu močového měchýře
Autoři:

Imunitní trombocytopenie (ITP)
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Prediabetes
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se