Vlastnosti a prognóza zhoubného onemocnění prsu u žen velmi nízkého věku


Characteristics and prognosis of malignant disease of the breast in women of very low age

Objective:
This study aims to describe characteristics of malignant diseases of the breast in women of very low age (thus with breast cancer diagnosed before 35th year of age) and compare those characteristics with the phenotype of “average” breast cancer in Czech female population.

Methods:
98 women diagnosed with breast cancer before the age of 35 and treated between 2001 and 2010 in private medical center Medicon Praha s.r.o. were enrolled to this retrospective study. The control group of 100 women was constituted by random choice from patients older than 35 years at the time of diagnosis treated in the same time period.

Results:
Size of the tumors at presentation were similar in both study groups. Tumors in younger group exhibited higher proliferative activity, higher grade and lower count of estrogen receptors. On the contrary, in the group of older women was significantly higher percentage of lobular type of cancer and also the proportion of in situ carcinomas. The number of multifocal tumors, positivity of HER-2/neu and progesterone receptors were all without statistically significant difference. In younger women neoadjuvant chemotherapy has been used more frequently. Prognosis of the disease did not differ in both groups.

Conclusion:
Tumors diagnosed in women younger than 35 years can be considered more aggressive. However, using adequate treatment makes the prognosis comparable in both age groups.

Key words:
breast cancer, very young age, characteristics of the cancer, prognosis.


Autoři: D. Kolařík1;  V. Pecha2;  P. Křepelka1;  M. Hasilová1;  F. Hron1;  L. Krofta1;  B. Sehnal3;  M. Prudilová2;  M. Trnková4;  H. Kolářová5
Působiště autorů: Ústav pro péči o matku a dítě, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.1;  Medicon Praha, s. r. o., Praha, primář MUDr. V. Pecha2;  Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha, přednosta prof. MUDr. M. Halaška, DrSc.3;  Biolab Praha, Praha, ředitelka MUDr. M. Trnková4;  Ústav aplikované matematiky a informačních technologií, Praha5
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2011, 76, č. 6 s. 457-462
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl studie:
Popsat vlastnosti zhoubných nádorů prsu u žen extrémně nízkého věku (tedy těch, u nichž byl karcinom diagnostikován před dokončeným 35. rokem života) a srovnat tyto vlastnosti s obrazem „průměrného“ karcinomu prsu v populaci českých žen.

Metodika:
Do této retrospektivní studie bylo zařazeno 98 žen léčených v letech 2001–2010 v soukromém zdravotnickém zařízení Medicon Praha, s.r.o., u nichž byl diagnostikován karcinom prsu před dosažením 35. roku věku. Kontrolní skupina 100 žen byla vytvořena metodou náhodného výběru z pacientek starších 35 let léčených ve stejném období.

Výsledky:
Velikost nádorů byla v době diagnózy srovnatelná v obou věkových skupinách. Nádory v mladší věkové skupině měly vyšší proliferační aktivitu, vyšší grade a nižší zastoupení estrogenových receptorů. Naopak ve skupině starších žen bylo signifikantně vyšší zastoupení lobulárních histologického typu a karcinomů in situ. Bez statisticky významného rozdílu byl podíl multifokálních nádorů, zastoupení HER-2/neu a progesteronových receptorů, nelišila se také lokalizace tumoru. U mladších žen byla častěji indikována neoadjuvantní chemoterapie. Prognóza onemocnění nebyla v obou skupinách signifikantně odlišná.

Závěr:
Nádory zachycené u žen do 35 let věku lze považovat za agresivnější. Při použití adekvátního způsobu léčby není však jejich prognóza významně odlišná od onemocnění ve vyšších věkových skupinách.

Klíčová slova:
karcinom prsu, věk do 35 let, vlastnosti nádoru, prognóza.

ÚVOD

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen – tvoří 23 % ze všech malignit ženské populace. Jeho incidence v České republice přesáhla v letech 2007 a 2008 počet 120 případů na 100 tisíc žen, což řadí naši republiku k zemím s nejvyšší četností záchytu tohoto onemocnění. V absolutních počtech to znamená, že v těchto letech bylo v ČR nově diagnostikováno téměř 7000 případů primárních karcinomů prsu [30]. Incidence dosahuje maxima ve věkovém rozmezí 60–70 let, nádory se prakticky nevyskytují do věku 25 let (obr. 1). Z grafu incidence je také vidět, že u žen do 35 let je diagnostikováno pouze přibližně 1,7 % všech nádorů prsu, v posledních deseti letech tedy kolem 70–110 případů ročně [14].

Věkové rozložení populace žen se zhoubným onemocněním prsu (zdroj: www.svod.cz)
Obr. 1. Věkové rozložení populace žen se zhoubným onemocněním prsu (zdroj: www.svod.cz)

Pro ženy z věkové kategorie méně než 40 let není v České republice ani v jiné zemi na světě funkční žádný screeningový program – jednoduše proto, že by nebyl cost-effective. Preventivní vyšetření asymptomatických žen se paušálně indikují pouze ve skupině pacientek s genetickou predispozicí pro vznik karcinomu prsu – viz také níže [10]. Mladé a extrémně mladé ženy (ve věku mladším než 40, resp. 35 let) bez prokázané hereditární zátěže jsou tedy vystaveny nezanedbatelnému riziku vzniku karcinomu prsu. Navíc je nutno podotknout, že údaje z literatury svědčí pro agresivnější chování a také horší prognózu nádorů u těchto žen [5, 7, 31, 33]. Věk byl identifikován jako nezávislý faktor pro horší prognózu karcinomu prsu [16]. Nedávno publikovaná studie prokázala, že se u žen do 35 let s každým snížením věku o 1 rok zvyšuje riziko nádorového úmrtí o 5 %; naopak u žen ve věku 35–50 let se taková závislost neprokázala [19]. V jiné studii naopak každý přírůstek věku o 1 rok snižoval riziko recidivy onemocnění o 4 % a riziko nádorového úmrtí o 2 % [12]. V důsledku těchto závažných prognostických ukazatelů je tedy zřejmé, že je potřeba věnovat malignímu onemocnění prsu ve skupině velmi mladých žen adekvátní pozornost. Proto také vznikl v České republice program „Eva 35“, který má koordinovat péči o ženy s karcinomem prsu diagnostikovaným před 35. rokem věku, zejména pak sjednotit a aktualizovat léčebné postupy u těchto pacientek [4].

Tato studie si klade za cíl popsat vlastnosti zhoubných nádorů prsu u žen velmi nízkého věku (tedy těch, u nichž byl karcinom diagnostikován před dokončeným 35. rokem života) a srovnat tyto vlastnosti s obrazem „průměrného“ karcinomu prsu v populaci českých žen.

SOUBOR A METODIKA

Tato studie je retrospektivní analýzou záznamů získaných z lékařské dokumentace pacientek léčených v letech 2001–2010 v centru pro nemoci prsu Medicon Praha, s.r.o. V tomto období zde bylo nově diagnostikováno a léčeno 98 žen s primárním karcinomem prsu. Kontrolní skupina 100 subjektů používaná pro účely srovnání byla vytvořena náhodným výběrem (pomocí generátoru náhodných čísel) z celkem 2496 žen léčených ve stejném období v našem zařízení. Věková distribuce kontrolní skupiny odpovídala věkovému rozložení karcinomu prsu v populaci českých žen. Základní léčebná strategie byla u všech pacientek stanovena po histologické verifikaci nádoru pomocí core-cut biopsie a stanovení kompletního klinického stagingu onemocnění podle současně platného systému TNM [3].

Většina žen byla indikována k primární operaci, část byla indikována k primární neoadjuvantní léčbě. Chirurgický zákrok na prsu se volil podle nálezu a podle preference pacientky (mastektomie nebo prs záchovná operace), stagingový výkon v axile (biopsie sentinelové uzliny nebo kompletní axilární disekce) se prováděl u všech operovaných žen s výjimkou těch, které měly diagnózu karcinomu in situ. Technika zpracování a hodnocení vzorků z prsu i z uzlin respektují doporučení manuálu AJCC 2002 [1]. Histologický typ tumoru byl jednoznačně charakterizován jednou z morfologických kategorií definovaných WHO klasifikací [2].

Data se v jednotlivých skupinách pacientek byla statisticky vyhodnocena na pětiprocentní hladině významnosti s použitím χ2 testu. Pro srovnání obou skupin z hlediska celkového přežívání, přežívání bez recidivy a přežívání bez generalizace onemocnění byla použita analýza přežívání (Kaplanovy-Meyerovy křivky, posouzení statistické významnosti pomocí log rank testu). Pro počítačové zpracování dat jsme použili statistický program Statistica 10. Není-li u některé pacientky k dispozici hodnota určitého měření, je tato pacientka pro konkrétní vlastnost vyřazena z hodnocení; znamená to, že součet všech hodnocených pacientek pro konkrétní vlastnost bude vždy menší nebo roven číslu 198.

VÝSLEDKY

Tabulky srovnávají vlastností karcinomu prsu u žen do 35 let se skupinou starších žen.

Srovnání velikosti nádoru v době stanovení diagnózy ukazují tabulky 1 a 2 (hodnoceny byly pouze ženy s invazivním karcinomem, naopak pacientky s karcinomem in situ byly z hodnocení vyřazeny). Objem tumoru je vypočítán jako součin tří na sebe kolmých rozměrů násobeným konstantou (π/6). Ze všech žen zahrnutých do studie se vypočítal medián objemu tumoru a v obou skupinách se srovnával počet žen s nádorem menším než medián a větším než medián. Ačkoliv je u mladších žen patrná tendence k vyššímu zastoupení větších nádorů, rozdíly nejsou statisticky významné (p = 0,192 pro nejdelší rozměr a p = 0,340 pro objem nádoru).

Tab. 1. Rozměr nádoru
Rozměr nádoru

Tab. 2. Objem nádoru
Objem nádoru

Tabulka 3 ukazuje zastoupení jednotlivých histologických typů nádorů. Skupiny jsou statisticky významně odlišné (p = 0,014), u starších žen se častěji vyskytuje lobulární karcinom.

Tab. 3. Zastoupení jednotlivých histologických typů nádorů
Zastoupení jednotlivých histologických typů nádorů

Tabulka 4 ukazuje rozložení histopatologického gradingu tumoru. Rozdíly jsou vysoce statisticky významně odlišné (p < 0,001), v mladší skupině se častěji vyskytuje vyšší grade nádoru.

Tab. 4. Rozložení histopatologického gradingu tumoru
Rozložení histopatologického gradingu tumoru

Tabulky 5 a 6 ukazují přítomnost hormonálních receptorů. Zastoupení estrogenových receptorů je statisticky významně odlišné (p = 0,022), u mladších žen jsou nádory častěji bez přítomnosti estrogenových receptorů. Zastoupení progesteronových receptorů není statisticky významně odlišné (p = 0,383).

Tab. 5. Přítomnost estrogenových receptorů
Přítomnost estrogenových receptorů

Tab. 6. Přítomnost progesteronových receptorů
Přítomnost progesteronových receptorů

Tabulka 7 srovnává proliferační aktivitu nádoru. V mladší skupině je vysoce statisticky významně vyšší podíl nádorů s vysokým proliferačním indexem Ki67 (p < 0,001).

Tab. 7. Srovnání proliferační aktivity nádoru
Srovnání proliferační aktivity nádoru

V tabulce 8 je patrný podíl buněk exprimujících membránové receptory HER-2/neu. Skóre 0 a 1+ byly označeny jako negativní, skóre 2+ a 3+ jako pozitivní (to odpovídá možnosti terapeutického ovlivnění těchto receptorů). Rozdíl zastoupení v obou skupinách není statisticky významně odlišný (p = 0,148).

Tab. 8. Pozitivita HER-2/ neu
Pozitivita HER-2/ neu

Tabulka 9 ukazuje srovnání invazivity nádorů. U starších žen je statisticky významně vyšší podíl neinvazivních (in situ) nádorů (p = 0,004).

Tab. 9. Srovnání invazivity nádorů
Srovnání invazivity nádorů

Bez statisticky významného rozdílu byl výskyt mnohočetných ložisek karcinomu prsu (tj. multifokalita), a to jak v době stanovení diagnózy (měřeno pomocí zobrazovacích metod, p = 0,109), tak v definitivních histologických preparátech (p = 0,464). V obou skupinách se nelišila ani lokalizace nádoru (p = 0,497). Přítomnost vzdálených metastáz nebylo možné statisticky hodnotit pro nízký počet událostí v obou skupinách (3 v mladší skupině, 2 u starších žen).

U žen z mladší skupiny byla statisticky významně častěji použita neoadjuvantní chemoterapie – 56 % versus 26 %, p = 0,002. Reakce na tuto léčbu byla signifikantně více vyjádřena u žen do 35 let. Sledování žen po ukončení léčby prokázalo, že prognóza zhoubného onemocnění je v obou věkových skupinách srovnatelná – statisticky významně se nelišila doba do výskytu recidivy, doba do výskytu generalizace onemocnění ani celkové přežívání pacientek – viz obr. 2.

Srovnání prognózy onemocnění žen do 35 let a starších žen – přežívání bez známek onemocnění (DFS), přežívání bez známek generalizace onemocnění, celkové přežívání (OS)
Obr. 2. Srovnání prognózy onemocnění žen do 35 let a starších žen – přežívání bez známek onemocnění (DFS), přežívání bez známek generalizace onemocnění, celkové přežívání (OS)

DISKUSE

Četnost výskytu karcinom prsu ve věkové skupině do 35 let tvoří pouze několik procent z celkové populace žen s tímto zhoubným onemocněním. Různé literární zdroje udávají podíl těchto mladých pacientek v poměrně širokém rozmezí 2,1–12,5 % [7, 9. 16, 20, 21, 23, 27, 29]. Jde tedy o relativně vzácné onemocnění – publikované soubory čítají maximálně několik málo stovek pacientek.

Z našeho srovnání vlastností těchto karcinomů vyplývá, že ve skupině mladších žen mají nádory statisticky významně vyšší grading a vyšší proliferační aktivitu, naopak nižší je zastoupení estrogenových receptorů. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky studií publikovanými v minulosti [6, 7, 11, 16, 17, 24, 27]. Nabízejí se dvě vysvětlení pro tato zjištění.

Jedním z důvodů může být vznik méně diferencovaného nádoru již na samotném počátku onemocnění. V mladších věkových skupinách vznikají nádory častěji na základě vrozených predispozic (nejčastěji v souvislosti s mutací genů BRCA). Nádory BRCA 1 pozitivních žen mají častěji negativní HER-2/neu a estrogenové receptory [15], vyšší proliferační aktivitu, častěji jsou nepříznivých histologických typů (zejména medulárního); mutace BRCA 2 se vyskytuje méně často, nádory mají častěji vyšší grading a pozitivní hormonální receptory [22]. Bohužel z údajů v našem souboru nelze určit podíl žen s přítomností hereditárně podmíněných nádorů. Druhým důvodem pro zjištěné vlastnosti nádorů může být pozdější záchyt onemocnění, a tudíž větší možnost dediferenciace nádoru. Většina dříve publikovaných prací uvádí statisticky významně vyšší podíl větších nádorů v době diagnózy [6, 7, 9, 16, 17, 23, 24]; v některých studiích však nebyl statisticky významný rozdíl velikosti prokázán [11, 20]. V našem souboru nebyla velikost nádoru v době diagnózy statisticky významně odlišná v žádné z obou skupin. U mladších žen je však patrný trend k vyššímu zastoupení objemnějších nádorů a také trend záchytu onemocnění ve vyšších stadiích. Tato skutečnost je pravděpodobně vysvětlitelná zavedením mamografického screeningu v České republice od roku 2002, a to pro všechny ženy starší 45 let [25]. Vysoké procento nádorů v této věkové kategorii je zachyceno při vyšetření asymptomatických žen bez jakýchkoli projevů onemocnění. Naproti tomu u žen do 35 let věku je (s výjimkou již diagnostikované přítomnosti genetické predispozice) prakticky výlučným důvodem pro záchyt onemocnění incidence některého z příznaků malignity (nejčastěji je to existence patologické rezistence v prsu). S uvedeným vlivem screeningu na záchyt časnějších stadií onemocnění koreluje také statisticky významně častější výskyt karcinomu in situ v našem kontrolním souboru. Hypoteticky lze stejným způsobem vysvětlit i častější výskyt lobulárního typu karcinomu ve skupině starších žen. U tohoto histologického typu jsou častěji nepřítomné nebo nefunkční některé cytoadhezivní molekuly, zejména pak komplex catheninu a E-cadherinu [13, 28]. Nádory proto vytvářejí disperzní (a mnohdy také mnohočetná) ložiska, která se mnohdy neprezentují hmatnou patologickou rezistencí v prsu [8]. Důvodem pro větší záchyt lobulárního typu karcinomu v kontrolní skupině našeho souboru však může být jeho častější incidence ve vyšších věkových skupinách [18].

Bez statisticky významného rozdílu byla v naší studii pozitivita progesteronových receptorů a receptorů HER-2/neu. V některých dříve publikovaných studiích je uvedeno hojnější zastoupení HER-2/neu, a naopak méně častá přítomnost progesteronových receptorů [7].

U mladších žen byla v našem souboru častěji využívána neoadjuvantní chemoterapie. Ačkoliv tento postup podle dostupných studií nevede ke zlepšení celkového přežívání [26, 32], umožňuje ve větším procentu léčených pacientek provedení prs záchovného výkonu. Kosmeticky přijatelný výsledek chirurgické léčby má pro mladší ženy nezanedbatelný význam. Není vyloučeno, že se tento postup podílel, společně s ostatními léčebnými metodami, na velmi dobrých terapeutických výsledcích. V mladší skupině nebyla totiž prognóza onemocnění statisticky významně odlišná od prognózy „průměrných“ nádorů prsu v populaci českých žen – nelišila se délka přežívání bez recidivy onemocnění, délka přežívání bez generalizace ani délka celkového přežívání – viz obr. 2.

ZÁVĚR

Zhoubné nádory prsu diagnostikované před dovršeným 35. rokem věku se v našem souboru svou velikostí v době diagnózy statisticky významně nelišily od velikosti nádorů ve skupině starších žen, ačkoli jsme pozorovali trend k záchytu objemnějších nádorů u mladších žen. Onemocnění mladších žen lze považovat z hlediska jeho biologické povahy za agresivnější – má vyšší grading a proliferační index, nižší zastoupení hormonálních receptorů. Ačkoli je v literárních zdrojích uváděna horší prognóza onemocnění mladších žen, v našem souboru se prognostické ukazatele statisticky významně nelišily. Tyto dobré výsledky přičítáme adekvátní pozornosti věnované těmto pacientkám a vhodné léčbě jejich onemocnění.

MUDr. Dušan Kolařík

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4

e-mail: kolarikd@centrum.cz


Zdroje

1. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 2002.

2. Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii. Česká verze, 3. ed. Praha: UZIS, 2004.

3. UICC (International Union Against Cancer): TNM classification of malignant tumours, 7th ed. Oxford: Willey-Blackwell, 2009.

4. Projekt EVA 35. http://www.medical-services.cz/Publishing/ Projekt-EVA-35/

5. Aryandono, T., Harijadi, S. Breast cancer in young women: prognostic factors and clinicopathological features. Asian Pac J Cancer Prev, 2006, 7, p. 451-454.

6. Bonnier, P., Romain, S., Charpin, C., et al. Age as a prognostic factor in breast cancer: relationship to pathologic and biologic features. Int J Cancer, 1995, 62, p. 138-144.

7. Cancello, G., Maisonneuve, P., Rotmensz, N., et al. Prognosis and adjuvant treatment effects in selected breast cancer subtypes of very young women (<35 years) with operable breast cancer. Ann Oncol, 2010, 21, p. 1974-1981.

8. Chan, JK., Wong, CS. Loss of E-cadherin is the fundamental defect in diffuse-type gastric carcinoma and infiltrating lobular carcinoma of the breast. Adv Anat Pathol, 2001, 8, p. 165-172.

9. Chung, M., Chang, HR., Bland, KI., Wanebo, HJ. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women. Cancer, 1996, 77, p. 97-103.

10. Cibula, D., Petruzelka, L. Onkogynekologie. Praha: Grada Publishing, 2009.

11. Colleoni, M., Rotmensz, N., Robertson, C., et al. Very young women (<35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation. Ann Oncol, 2002, 13, p. 273-279.

12. de la Rochefordiere, A., Asselain, B., Campana, F., et al. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet, 1993, 341, p. 1039-1043.

13. Driak, D., Dvorska, M., Svandova, L., et al. Changes in expression of some apoptotic markers in different types of human endometrium. Fol Biol, in press.

14. Dušek, L., Žaloudík, J., Vyzula, R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. www.svod.cz [ 2011.

15. Foulkes, WD., Brunet, JS., Stefansson, IM., et al. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/glomeruloid-microvascular-proliferation+) phenotype of BRCA1-related breast cancer. Cancer Res. 2004, 64, p. 830-835.

16. Fredholm, H., Eaker, S., Frisell, J., et al. Breast cancer in young women: poor survival despite intensive treatment. PLoS.One, 2009, 4, p. e7695.

17. Gajdos, C., Tartter, PI., Bleiweiss, IJ., et al. Stage 0 to stage III breast cancer in young women. J Am Coll Surg, 2000, 190, p. 523-529.

18. Gonzalez-Angulo, AM., Sahin, A., Krishnamurthy, S., et al. Biologic markers in axillary node-negative breast cancer: differential expression in invasive ductal carcinoma versus invasive lobular carcinoma. Clin Breast Cancer, 2006, 7, p. 396‑400.

19. Han, W., Kang, SY. Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer: age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2010, 119, p. 193-200.

20. Han, W., Kim, SW., Park, IA., et al. Young age: an independent risk factor for disease-free survival in women with operable breast cancer. BMC Cancer, 2004, 4, p. 82.

21. Hankey, BF., Miller, B., Curtis, R., Kosary, C. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr, 1994, p. 7-14.

22. Kolarik, D., Halaska, M., Feyereisl, J. Repetitorium gynekologie. Praha: Maxdorf Jessenius, 2008.

23. Kwong, A., Cheung, P., Chan, S., Lau, S. Breast cancer in Chinese women younger than age 40: are they different from their older counterparts? World J Surg, 2008, 32, p. 2554-2561.

24. Maggard, MA., O’Connell, JB., Lane, KE., et al. Do young breast cancer patients have worse outcomes? J Surg Res, 2003, 113, p. 109-113.

25. Majek, O., Danes, J., Skovajsova, M., et al. Breast cancer screening in the Czech Republic: time trends in performance indicators during the first seven years of the organised programme. BMC Public Health, 2011, 11, p. 288.

26. Mauri, D., Pavlidis, N., Ioannidis, JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, p. 188-194.

27. Nixon, AJ., Neuberg, D., Hayes, DF., et al. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer. J Clin Oncol, 1994, 12, p. 888-894.

28. Rakha, EA., Patel, A., Powe, DG., et al. Clinical and biological significance of E-cadherin protein expression in invasive lobular carcinoma of the breast. Am J Surg Pathol, 2010, 34, p. 1472‑1479.

29. Ries, LG., Eisner, MP., Kosary, CL., et al. SEER cancer statistics review 1973-1999. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2002.

30. ÚZIS (Národní onkologický registr ČR). Novotvary 2008 ČR. Praha:ÚZIS Zdravotnická statistika, 2011.

31. Winchester, DP., Osteen, RT., Menck, HR. The National Cancer Data Base report on breast carcinoma characteristics and outcome in relation to age. Cancer, 1996, 78, p. 1838-1843.

32. Wolmark, N., Wang, J., Mamounas, E., et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr, 2001, p. 96-102.

33. Yankaskas, BC. Epidemiology of breast cancer in young women. Breast Dis, 2005, 23, p. 3-8.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2011 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se