Jaterní testy


Liver tests

Liver function tests are among the most determined biochemical parameters, and it is essential that their interpretation is always performed correctly. The presence of liver disease is indicated not only by the well-known basic panel of liver function tests (bilirubin, ALT, AST, GGT and ALP), but also by other biochemical parameters, especially albumin, INR and platelet count. The latter analytes are often overlooked, as is the fact that normal values in the baseline liver test panel do not yet rule out advanced chronic liver disease - liver fibrosis or cirrhosis. In contrast, high levels of liver function tests do not automatically indicate liver failure. Considering the increasing incidence of liver disease as well as the rising mortality from liver causes in many European countries, it is desirable to update the diagnostic algorithm when pathological liver function tests are detected.

Keywords:

Liver function tests – liver – differential diagnosis


Autoři: Václav Šmíd
Působiště autorů: 4. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2022; 161: 52-56
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Jaterní testy patří mezi nejčastěji stanovované biochemické parametry a je nezbytné, aby jejich interpretace byla vždy prováděna správně. O přítomnosti jaterní choroby vypovídá nejen všem dobře známý základní panel jaterních testů (hodnoty bilirubinu, ALT, AST, GGT a ALP), ale také další biochemické parametry, zejména hladina albuminu, INR a počet trombocytů. Poslední jmenované analyty bývají často opomíjeny, stejně jako skutečnost, že normální hodnoty základního panelu jaterních testů ještě nevylučují pokročilé chronické jaterní onemocnění – fibrózu či cirhózu. Naproti tomu vysoké hodnoty jaterních testů automaticky neznamenají jaterní selhání. Ve světle vzrůstající incidence jaterních chorob stejně jako stoupající mortality z jaterních příčin v mnoha evropských zemích je žádoucí aktualizovat diagnostický algoritmus při záchytu patologických hodnot jaterních testů.

Klíčová slova:

játra – diferenciální diagnostika – jaterní testy

ÚVOD

V současné době čelíme nárůstu incidence jaterních chorob v evropském i celosvětovém měřítku, kdy představují již jedenáctou nejčastější příčinu úmrtí (1). Mezi hlavní rizikové faktory patří konzumace alkoholu, metabolický syndrom a s ním spojená nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD) a v některých regionech také virové hepatitidy B a C (2).

Jaterní testy (JT) jsou základním biochemickým vyšetřením, a je proto žádoucí, aby jejich interpretace byl schopen každý lékař. Do tzv. základního panelu patří koncentrace bilirubinu a sérové aktivity 4 enzymů: alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gama-glutamyltransferázy (GGT) a alkalické fosfatázy (ALP). O přítomnosti závažné či pokročilé jaterní choroby vypovídají také další biochemické analyty, zejména albumin, INR a počet trombocytů. Někdy v tomto spojení hovoříme o tzv. komplexním panelu JT, kdy hladina albuminu a INR odráží proteosyntetickou funkci jater a trombocytopenie upozorňuje zejména na možnou přítomnost portální hypertenze (3, 4).

KOMPLEXNÍ PANEL JATERNÍCH TESTŮ

Bilirubin (normální hladina do 17 µmol/l) je produktem ubikviterního enzymu hemoxygenázy v katabolické dráze hemoglobinu (přesněji hemu). Bilirubin je v plazmě navázán na albumin a dalším krokem v jeho metabolismu je konjugace s kyselinou glukuronovou za vzniku konjugovaného (přímého) bilirubinu v játrech. Tímto krokem se stává rozpustným ve vodě a může být vyloučen z organismu, přesněji předán z jater do žluče a dále metabolizován v trávicím traktu. Konjugaci katalyzuje UDP-glukuronosyltransferáza. Schopnost konjugace do jisté míry odráží celkovou funkční schopnost jater.

ALT (EC 2.6.1.2; norma do 0,78 µkat/l) je enzym lokalizován v cytosolu buněk mnoha tkání (např. kosterním svalstvu), nejhojněji v hepatocytech. Zabezpečuje přenos alfa-aminoskupiny na alfa-ketoskupinu kyseliny ketoglutarové v řadě významných reakcí. Pro hepatocelulární poškození je ALT specifičtější než AST a jeho zvýšené uvolnění do krevního řečiště reflektuje poškození membrány hepatocytu. Jiná příčina je velmi raritní. Poločas eliminace je přibližně 48 hodin.

AST (EC 2.6.1.1; norma do 0,72 µkat/l) je lokalizována jak v cytoplazmě (asi 25 %), tak mitochondriích hepatocytů (asi 75 %), kdy tato větší frakce je uvolněna jen při nekróze jaterní buňky. Současně je však hojně zastoupen také v dalších tkáních – myokardu, hladkém i kosterním svalstvu, ledvinách, mozku, pankreatu a erytrocytech. Jeho aktivita proto bývá často zvýšena při srdečních příhodách, onemocněních svalstva, po operacích srdce, resuscitaci, otravě oxidem uhelnatým či po intenzivní svalové námaze. AST představuje významný enzym v metabolismu aminokyselin, kdy katalyzuje přenos alfa-aminoskupiny mezi aspartátem a glutamátem. Poločas eliminace se u celkové AST blíží 20 hodinám, u mitochondriální pak 90 hodinám.

GGT (EC 2.3.2.2; norma do 0,68 µkat/l) je přítomna v mnoha tkáních. Kromě membrány hepatocytů a biliárního epitelu je také v ledvinách, pankreatu, mozku či prostatě. Jak název napovídá, katalyzuje přenos gama-glutamylových skupin bílkovin na jiné aminokyseliny. Není přítomna v kostech (porovnejte s ALP), a je proto velmi užitečná v rámci diferenciální diagnostiky kostních onemocnění. Spolu s ALT velmi dobře predikuje jaterní mortalitu. Některými autory je označována jako marker oxidačního stresu, což do jisté míry potvrzuje fakt, že je indukovatelná řadou toxických látek včetně alkoholu a bývá zvýšena u pacientů s metabolickým syndromem (zejména obezitou a diabetem). Poločas eliminace je přes 80 hodin.

Reakce na abnormální jaterní testy.
Obr. 1. Reakce na abnormální jaterní testy.
Při pátrání po příčině abnormálních jaterních testů vycházíme z fyzikálního nálezu, klinického stavu pacienta, jeho anamnézy, a zejména charakteru jaterní léze.

ALP (EC 3.1.3.1; norma do 1,73 µkat/l) katalyzuje degradaci esterů kyseliny fosforečné a je dominantně exprimována v játrech a kostech a v menší míře také ledvinách (společný izoenzym) a střevě. Fyziologicky bývá její aktivita zvýšena v dětství (růstový spurt) a těhotenství (placentální izoenzym). Odlišení kostní choroby (osteoplastický proces, Pagetova choroba a další) umožní separace izoenzymů elektroforézou.

Albumin (norma 35–53 g/l) je hlavní bílkovinou plazmy a je produkován výhradně v játrech. Odráží proteosyntetickou schopnost jater a má řadu biologických funkcí. Udržuje onkotický tlak, transportuje řadu látek (zejména nepolárních včetně xenobiotik, hormonů či minerálů) a vykazuje také antioxidační účinky. Hodnocení jeho koncentrace však zatěžuje řada možných chyb – k poklesu dochází při sepsi, systémových onemocněních, nefrotickém syndromu, malabsorpci či onemocněních střev. Biologický poločas je přibližně 20 dní.

Protrombinový čas a INR (norma 9,3–14,5 s; resp. 0,8–1,2) jsou vyšetření vnějšího koagulačního systému. Kromě výše uvedeného vypovídají o syntetické funkci jater, jelikož bílkoviny zapojené do této koagulační kaskády (zejména faktory II, V, VII, IX a X) jsou produkovány játry. Pokles jejich produkce (zhruba pod 80 %) vede k rozvoji koagulopatie typické pro pokročilé fáze chronických jaterních chorob, malabsorpci vitaminu K nebo může být známkou akutního jaterního selhání (např. spolu s encefalopatií). U pacientů s chronickým jaterním onemocněním mají tyto parametry zejména prognostickou výpovědní hodnotu. O samotné koagulační poruše příliš nevypovídají, jelikož je současně přítomen defekt nejen prokoagulační dráhy, ale i protisrážlivých mechanismů.

Trombocytopenie (počet trombocytů < 150 x 109/l) je nejčastější hematologickou odchylkou u pacientů s chronickým jaterním onemocněním a indikátorem pokročilého onemocnění. Na jejím vzniku se podílí řada patofyziologických mechanismů. Předně jde o sníženou produkci trombopoetinu, zvýšenou sekvestraci ve slezině a také destrukci, která je u cirhotiků způsobena nespecificky vlivem střižných sil, fibrinolýzou a bakteriální translokací. U autoimunitních chorob jater se na vzniku trombocytopenie podílí také imunologicky mediovaná destrukce tzv. protidestičkovými imunoglobuliny.

JAK PŘISTUPOVAT K PACIENTOVI S ELEVACÍ JATERNÍCH TESTŮ

U více než poloviny pacientů s jaterní cirhózou je toto onemocnění diagnostikováno až v konečném stadiu, ačkoli u většiny z nich byla dříve zaznamenána abnormální hodnota JT, na kterou nebylo adekvátně reagováno (5). Ke klinické manifestaci chronické jaterní choroby totiž často dochází až pod obrazem dekompenzované jaterní cirhózy. Tento fakt podtrhuje význam správně prováděného screeningu jaterních chorob. Každý pacient, byť s jedinou hodnotou JT mimo referenční mez, by měl být detailněji vyšetřen s cílem objasnění příčiny jaterní léze. Pro dostatečnou diferenciální diagnostiku je vhodné stanovovat všechny parametry komplexního panelu JT, a to opakovaně pro zhodnocení dynamiky. Hodnoty a doba trvání abnormálních JT neimplikují následná vyšetření, ta mají být provedena bez zbytečného odkladu (6).

V rámci prevence nebo cíleného screeningu jaterních chorob stanovujeme hladiny bilirubinu, ALT, AST, GGT, ALP a albuminu a krevní obraz, a to v pravidelných intervalech. Součástí vyšetření je pečlivá anamnéza. Zaměřujeme se zejména na přítomnost komorbidit ve vztahu k nealkoholové tukové chorobě jater, tedy na metabolický syndrom, diabetes, dyslipidémii a obezitu. Přítomnost jiného autoimunitního onemocnění zvyšuje pravděpodobnost asociovaného jaterního postižení (např. primární sklerozující cholangitida u idiopatických střevních zánětů). Zajímají nás operace a transfuze před rokem 1989 (virové hepatitidy) či jiná onemocnění (kardiomyopatie u pacientů s hemochromatózou apod.). Detailně se ptáme na abúzus alkoholu (i v minulosti!) a také drog (hepatitidy při i. v. narkomanii). Pátráme po rodinné/genetické zátěži (Wilsonova nemoc, hemochromatóza aj.). Migrace z rizikových oblastí, pobyt ve výkonu trestu či promiskuita jsou také považovány za rizikové faktory, zejména ve vztahu k virovým hepatitidám. Vždy pomýšlíme i na možnost otravy (paracetamol, houby) či suicidálního chování (7).

Příčinou zvýšení JT mohou být léky, zejména nově nasazené, ale i potravinové doplňky, jako jsou bylinné čaje, nebo látky používané v alternativní medicíně (i měsíc zpětně!). Pamatujme, že každý lék je potenciálně hepatotoxický a léková poškození jater (tzv. DILI – drug-induced liver injury) nejsou vzácností ani řadu týdnů po skončení příslušné terapie (zejména antibiotické). Pro klinickou praxi jsou velmi přínosné webové stránky specializující se na idiosynkratickou hepatotoxicitu vyvolanou léky: livertox.nih.gov

Zvýšení JT, resp. transamináz, lze velmi obecně rozdělit do tří skupin: nízké, středně vysoké (více než 5násobek horní hranice normy) a vysoké (desetinásobek horní hranice normy a více). Při výrazném zvýšení JT bychom vždy měli vyloučit známky jaterního selhání, mezi které patří především rozvoj koagulopatie (INR) a encefalopatie.

Každý parametr JT hodnotíme odděleně. V klinické praxi se setkáváme s celou řadou kombinací zvýšených JT, nicméně při určitém zjednodušení jsou nejčastější tři varianty:

Izolovaná hyperbilirubinémie

Izolovaná hyperbilirubinémie je nejčastěji způsobena Gilbertovým syndromem, který postihuje až 8 % populace. Pokladem je snížení aktivity UDP-glukuronosyltransferázy UGT1A1 s následným defektem konjugace (glukuronizace) bilirubinu. Pacienti s tímto nálezem nejsou nijak ohroženi, naopak jsou chráněni antioxidačními účinky bilirubinu a mají např. nižší výskyt kardiovaskulárních příhod (8). Za některých situací dochází ke zvýšení koncentrace bilirubinu, např. při hladovění, po fyzické zátěži nebo při podávání některých léků či po alkoholu. Do obrazu Gilbertova syndromu nepatří elevace ostatních parametrů JT (9).

U pacientů s anémií a hyperbilirubinémií bychom měli vždy vyloučit hemolýzu (vyšetřit retikulocyty, haptoglobin, laktátdehydrogenázu, hemoglobinurii). Při absenci jaterní choroby bývají koncentrace bilirubinu v takovémto případě do 70 µmol/l.

Dominantní elevace GGT a ALP

Cholestatická léze je charakterizována zvýšenou aktivitou GGT a ALP v séru. Současné zvýšení koncentrace bilirubinu je časté, zejména při obstrukčním ikteru, kdy při úplné blokádě odtoku žluče nedetekujeme urobilinogen v moči a stolice je acholická. Indikujeme provedení ultrasonografického vyšetření (USG) břicha se zaměřením na játra a biliární systém s cílem vyloučit dilataci žlučovodů (choledocholitiáza, tumorózní formace hlavy pankreatu apod.). Je-li USG nález negativní, provádíme rozšířený panel pro screening jaterních chorob, přičemž pomýšlíme na intrahepatální cholestázu – toxické poškození, DILI, autoimunitní onemocnění apod. V nejasných případech nebo při horší USG vyšetřitelnosti zvažujeme výpočetní tomografii a magnetickou rezonanční cholangiopankreatografii (MRCP). Indikace endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) patří gastroenterologovi.

Izolovaná elevace GGT je typická pro NAFLD, alkoholovou chorobu jater, výjimečně se vyskytuje při renální insuficienci nebo CHOPN.

Dominantní elevace ALT a AST

Zvýšená aktivita ALT a AST je typická pro hepatocelulární poškození. Nejběžnějšími příčinami jsou: alkoholová choroba jater, NAFLD, virové hepatitidy, autoimunitní onemocnění či DILI. Na základě klinické úvahy současně vylučujeme přítomnost pokročilého chronického jaterního onemocnění (zejména fibrózy/cirhózy). Toho lze dosáhnout rychle a velmi levně pomocí neinvazivních indexů (např. FIB-4) (10) či provedením USG a elastografie jater. Současně doplňujeme panel pro screening jaterních chorob (tab. 1).

Tab. 1. Panel pro screening jaterních chorob.
Panel pro screening jaterních chorob.
Při záchytu patologických hodnot jaterních testů je vždy nutné pátrat po příčině. Kromě anamnézy a fyzikálního nálezu, který bývá typicky chudý, se řídíme charakterem jaterní léze (hepatocelulární vs. cholestatická) s cílem vyloučit specifické jaterní onemocnění. K tomu využíváme tzv. panel pro screening jaterních chorob obsahující soubor sérologických, imunologických či molekulárněgenetických vyšetření. Jejich provedení a vyhodnocení často spadá do kompetence specialisty. Z pohledu prognózy pacienta je klíčová přítomnost jaterní fibrózy, event. cirhózy. V klinické praxi můžeme využít levné a snadno dostupné skórovací indexy (např. FIB-4). Dalším krokem je provedení jaterní elastografie.

Význam má také stanovení poměru AST/ALT (dříve označován jako DeRitissův koeficient). Vyšší AST než ALT je relativně citlivý ukazatel přítomnosti jaterní fibrózy, a to dokonce v rámci fyziologických hodnot obou parametrů (zejména u pacientů s NAFLD). Se vzrůstajícím poměrem AST/ALT lze nález hodnotit jako etylickou jaterní lézi (poměr > 2 velmi pravděpodobně; poměr > 3 téměř jistě) (11).

PANEL PRO SCREENING JATERNÍCH CHOROB

Pokud pátráme po příčině zvýšených JT, vycházíme z fyzikálního nálezu, klinického stavu pacienta, jeho anamnézy, a zejména charakteru jaterní léze (hepatocelulární vs. cholestatická). V dalším diagnostickém postupu využíváme tzv. panel pro screening jaterních chorob obsahující soubor sérologických, imunologických či molekulárně genetických vyšetření (tab. 1), s jejichž pomocí stanovujeme finální diagnózu. Na základě výsledků lékař rozhoduje o dalším postupu, který může vyžadovat konzultaci specialisty a následné předání pacienta do jeho péče.

ZÁVĚR

Jaterní testy by měly být stanovovány u všech pacientů v rámci preventivních vyšetření a pravidelně u každého pacienta s chronickým onemocněním. Kromě základního panelu jaterních testů (bilirubin, ALT, AST, GGT, ALP) bychom měli v rámci vyloučení pokročilé jaterní choroby stanovovat také albumin, INR a krevní obraz (zejména počet trombocytů). Podle výsledků, resp. charakteru jaterní léze volíme další postup, především využíváme tzv. panel pro screening jaterních chorob, doplňujeme USG vyšetření, event. jaterní elastografii k vyloučení fibrózy či cirhózy. Stanovení finální diagnózy a rozhodnutí o dalším postupu často vyžaduje konzultaci hepatologa/gastroenterologa. Játra jsou značně tolerantní orgán a ke klinické manifestaci řady chronických jaterních chorob dochází až ve fázi dekompenzované jaterní cirhózy. Pouze včasná a precizní diagnostika dokáže toto zvrátit. Je také třeba mít na paměti, že normální hodnoty jaterních testů nevylučují pokročilé jaterní onemocnění, kdy řada kompenzovaných cirhotiků nevykazuje zásadní laboratorní odchylky. Naproti tomu jakékoli zvýšení, byť i jediného parametru, jaterních testů implikuje další vyšetření včetně posouzení dynamiky.

Čestné prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Poděkování

Podpořeno grantem MZ ČR-RVO-VFN64165.

Seznam použitých zkratek

AIH                             autoimunitní hepatitida

ALP                            alkalická fosfatáza

ALT                             alaninaminotransferáza

AMA                            antimitochondriální protilátky

ANA                             antinukleární protilátky

ANCA                          protilátky proti cytoplazmě neutrofilů

AST                             aspartátaminotransferáza

ATI/ATT                       atenuační koeficienty pro kvantifikaci steatózy

AUDIT-C                     Alcohol Use Disorders Identification Test-Concise (test rizikového užívání alkoholu – stručná verze)

CAP                            atenuační parametr pro kvantifikaci steatózy

CT                               výpočetní tomografie

DILI                              lékové poškození jater

DM2                             diabetes mellitus 2. typu

ERCP                           endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie

FIB-4                            Fibrosis-4 score  (skórovací systém pro jaterní fibrózu)

FLI                               Fatty Liver Index (skórovací systém pro jaterní steatózu)

GGT                              gama-glutamyltransferáza

HAV, HBV, HCV, HEV   hepatitidy A, B, C, E

INR                               mezinárodní normalizovaný poměr

JT                                 jaterní testy

LKM-1                         autoprotilátky proti mikrosomům jater a ledvin

MRCP                         magnetickorezonanční cholangiopankreatografie

NAFLD                       nealkoholová tuková nemoc jater

PCR                           polymerázová řetězová reakce

PBC                           primární biliární cholangitida

PSC                           primární sklerozující cholangitida

SMA                          autoprotilátky proti hladkému svalstvu

USG                         abdominální ultrasonografie

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Václav Šmíd, Ph.D.

4. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2, 128 08  Praha 2

Tel.: 224 962 489

e-mail: vaclav.smid@lf1.cuni.cz


Zdroje
  1. Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J et al. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol 2019; 70(1): 151–171.
  2. Pimpin L, Cortez-Pinto H, Negro F et al. Burden of liver disease in Europe: epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies. J Hepatol 2018; 69(3): 718–735.
  3. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 2000; 46(12): 2027–2049.
  4. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem 2000; 46(12): 2050–2068.
  5. Donnan PT, McLernon D, Dillon JF et al. Development of a decision support tool for primary care management of patients with abnormal liver function tests without clinically apparent liver disease: a record-linkage population cohort study and decision analysis (ALFIE). Health Technol Assess 2009; 13(25): iii–iv, ix–xi, 1–134.
  6. Newsome PN, Cramb R, Davison SM et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut 2018; 67(1): 6–19.
  7. Kwo PY, Cohen SM, and Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol 2017; 112(1): 18–35.
  8. Seyed Khoei N, Wagner KH, Sedlmeier AM et al. Bilirubin as an indicator of cardiometabolic health: a cross-sectional analysis in the UK Biobank. Cardiovasc Diabetol 2022; 21(1): 54.
  9. Gazzin S, Vitek L, Watchko J et al. A Novel perspective on the biology of bilirubin in health and disease. Trends Mol Med 2016; 22(9): 758–768.
  10. Adler M, Gulbis B, Moreno C et al. The predictive value of FIB-4 versus FibroTest, APRI, FibroIndex and Forns index to noninvasively estimate fibrosis in hepatitis C and nonhepatitis C liver diseases. Hepatology 2008; 47(2): 762–763.
  11. Nyblom H, Berggren U, Balldin J et al. High AST/ALT ratio may indicate advanced alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol Alcohol 2004; 39(4): 336–339.
Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých

Číslo 2

2022 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Magnetická rezonance a diagnostika axiálních spondyloartritid - Virtuální trénink
nový kurz
Autoři: MUDr. Leona Procházková, Ph.D., MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Vladimír Červeňák, MUDr. Eva Korčáková, Ph.D.

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
Autoři:

Betablokátory a Ca antagonisté z jiného úhlu
Autoři: prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., MUDr. Petr Janský

Urtikarie – přehled o onemocnění a léčbě a významu antihistaminik
Autoři:

Co je a není FENO? Nadhodnocené FENO a podhodnocené eozinofily v krvi u astmatu.
Autoři: doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se