Multicentrická randomizovaná otevřená studie fáze III CLL14 posuzovala dlouhodobou účinnost a bezpečnost 12měsíčního podávání kombinace venetoklax (VEN) + obinutuzumab (OBI) vs. chlorambucil (CLB) + OBI. Probíhala na 196 místech ve 21 zemích a účastnilo se jí 432 dospělých dosud neléčených pacientů s CLL a další komorbiditou (Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] > 6 nebo clearance kreatininu 30–69 ml/min, popř. obojí). Primárním hodnoceným parametrem byla doba přežití bez progrese (PFS) hodnocená nezávislou komisí.
Studijní populace byla randomizována do 2 ramen v poměru 1 : 1. V jednom pacienti dostávali kombinaci VEN 1× denně p.o. (12 cyklů) + OBI 1000 mg i.v. (6 cyklů), ve druhém CLB v dávce 0,5 mg/kg p.o. (12 cyklů) + OBI 1000 mg i.v. (6 cyklů). Podávání venetoklaxu probíhalo ve 28denních cyklech, přičemž zahájeno bylo 22. den prvního cyklu, v průběhu následujících 5 týdnů probíhala titrace dávky – 20, 50, 100, 200 a nakonec 400 mg denně, vždy po dobu 1 týdne – a poté již byl užíván v dávce 400 mg denně až do konce 12. cyklu. Důvodům titrace dávky venetoklaxu při jeho použití v léčbě CLL se přednášející později věnoval jako samostatnému tématu (viz níže). Po 12 měsících byla léčba ukončena.
Kombinace VEN + OBI vedla k PFS trvajícímu i po ukončení léčby. V rameni, které ji užívalo, kleslo riziko progrese nebo úmrtí (PFS hodnocené nezávislou komisí) oproti rameni CLB + OBI o 67 % (poměr rizik [HR] 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,22–0,51; p < 0,0001). Po uplynutí mediánu doby sledování, který činil 28 měsíců (rozpětí 0–36 měsíců), nebyl ani v jednom z ramen dosažen medián PFS (mPFS). V době analýzy nebyl dosažen ani medián celkového přežití (mOS).
V post hoc analýze provedené po uplynutí 24 měsíců od ukončení léčby, tj. celkem po 36 měsících od jejího zahájení, měla větev VEN + OBI výrazně lepší výsledky v dosažení 36měsíčního PFS hodnoceného zkoušejícími lékaři (82 vs. 50 %).
Nejdelší doba sledování ve studii CLL14 činila 47,3 měsíce, medián 39,6 měsíce. V této době byl mPFS v rameni, které dostávalo CLB + OBI, 35,6 měsíce, zatímco v rameni léčeném kombinací VEN + OBI ještě nebylo mediánu dosaženo. OS nebylo možné hodnotit pro nedostatek dat a v obou ramenech byl v této době shodný počet úmrtí (27).
Dále bylo 12měsíční podávání kombinace VEN + OBI jakožto 1. linie léčby CLL spojeno s významně větším výskytem úplné remise (50 vs. 23 % v rameni CLB + OBI) a nedetekovatelného minimálního zbytkového onemocnění (MRD – minimal residual disease) v periferní krvi (87 vs. 42 %). Výsledky post hoc analýzy rovněž poukázaly na význam MRD z hlediska šance na dosažení PFS. Tato spojitost byla posuzována v rameni uživatelů VEN + OBI a po 24 měsících od konce léčby bylo zjištěno PFS u 92 % MRD-negativních a u 56 % MRD-pozitivních účastníků (jednalo se status MRD 3 měsíce po ukončení studijní léčby).
Přednášející doplnil, že při expozici omezené na 12 měsíců nabízí kombinace venetoklax + obitunuzumab dobře prostudovaný bezpečnostní profil a že nežádoucí reakce byly v obou ramenech srovnatelné.
Multicentrická randomizovaná otevřená studie fáze III MURANO, rovněž kontrolovaná aktivní léčbou, posuzovala účinnost a bezpečnost venetoklaxu v kombinaci s rituximabem (RIT) u 389 dospělých pacientů, kteří podstoupili aspoň 1 předchozí terapii CLL, tzn. osob s relabovanou nebo refrakterní CLL (R/R CLL).
V jednom rameni nemocní dostávali kombinaci VEN p.o. 1× denně (24 cyklů) + RIT i.v. (6 cyklů), druhému rameni byl podáván bendamustin v dávce 70 mg/m2 i.v. (6 cyklů) + RIT i.v. (6 cyklů; rameno BR). Dávka VEN byla opět v prvních 5 týdnech podávání titrována. Léčba kombinací VEN + RIT trvala 24 měsíců. Primárním hodnoceným parametrem bylo i tomto případě PFS hodnocené nezávislou komisí.
I v tomto případě kombinace zahrnující venetoklax vedla k přetrvávání PFS po ukončení léčby. V rameni VEN + RIT kleslo riziko progrese nebo úmrtí (PFS hodnocené nezávislou komisí) oproti rameni BR o 81 % (HR 0,19; 95% CI 0,13–0,28; p < 0,0001). Po uplynutí mediánu doby sledování, který činil 23,4 měsíce (rozpětí 0 až > 37,4 měsíce), v rameni VEN + RIT ještě nebyl dosažen medián PFS, v rameni BR činil 18,1 měsíce.
V post hoc analýze, která hodnotila OS po uplynutí 5 let od randomizace, mělo výrazně lepší výsledky rameno VEN + RIT (5leté OS 82 vs. 62 %). Mediánu OS nebylo dosaženo ani v jednom rameni, mortalita byla výrazně nižší v rameni VEN + RIT (17 vs. 33 % v rameni BR). Tato data podle slov přednášejícího v době konání sympozia (7. prosince 2020) vyhodnocoval americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA).
Při terapii R/R CLL kombinací VEN + RIT po fixní dobu 24 měsíců byla zjištěna vynikající míra léčebné odpovědi (ORR 92 vs. 72 % v rameni BR) a většina účastníků, kteří užívali tuto léčebnou kombinaci, měla nedetekovatelnou MRD v periferní krvi (73 vs. 25 %). I v tomto případě se u pacientů v rameni VEN + RIT hodnotila spojitost mezi PFS a statusem MRD 3 měsíce po ukončení léčby. Podle post hoc analýzy bylo 30měsíční PFS od konce léčby dosaženo u 86 % MRD-negativních a 50 % MRD-pozitivních uživatelů kombinace VEN + RIT.
Přednášející uvedl, že při expozici omezené na 24 měsíců nabízí kombinace VEN + RIT dobře prostudovaný bezpečnostní profil a že z nežádoucích reakcí se při jejím užívání více vyskytovaly zejména neutropenie, průjem a infekce horních cest dýchacích.
Jak již bylo předesláno, dávkování venetoklaxu při léčbě CLL zahrnuje úvodní 5týdenní titraci. Důvodem je podle dr. Cornella snížení nádorové zátěže (tzv. debulking) a snížení rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS). Týká se to jak kombinace VEN + OBI v 1. linii léčby CLL, tak kombinace VEN + RIT u R/R CLL.
Dr. Cornell zdůraznil, že důležité je vyhodnotit specifické faktory u konkrétního pacienta týkající se úrovně rizika TLS a poskytnout nemocným před první dávkou VEN pro snížení rizika TLS profylaktickou hydrataci a antihyperurikemické látky.
Dále upozornil, že je nutné vzít v potaz potenciální lékové interakce mezi venetoklaxem a inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu, které mohou vyústit ve zvýšení toxicity VEN, včetně rizika TLS, a existenci situací, kdy je zapotřebí dávku tohoto léku redukovat (konkomitantní medikace, závažné poškození jater) a kdy je souběžné užívání venetoklaxu a silných inhibitorů CYP3A kontraindikované (při zahájení léčby a během titrace dávky). Odkázal přitom na podrobnosti uvedené v souhrnu informací o přípravku (SPC).
Na závěr přednášející shrnul, že venetoklax má pouze perorální formu a je součástí režimů bez chemoterapie, s fixní dobou trvání léčby, a to 12 měsíců v případě VEN + OBI v 1. linii a 24 měsíců v případě VEN + RIT u R/R CLL. To s sebou nese několik výhod:
(esr)
Zdroj: Cornell R. F. Exploring outcomes with fixed-duration treatment in CLL and new evidence in first-line AML: pivotal clinical trial data that supports treatment decisions and patient care. 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020 Dec 7.
