Pleiotropně působící nootropikum –⁠ vinpocetin

Úvod

Vinpocetin (14-ethoxykarbonyl-(3a,16a-ethyl)-14,15-eburnamin) je syntetický derivát vinka alkaloidu vinkaminu extrahovaného z barvínku menšího (Vinca minor) přirozeně rostoucího na čerstvě vlhkých a živinami bohatých půdách. Vinpocetin snadno prochází skrz hematoencefalickou bariéru, díky čemuž nachází své klinické využití v prevenci a léčbě neurologických či psychiatrických onemocnění, jako jsou ikty, poruchy paměti či demence. Vinpocetin, pod obchodním názvem Cavinton, byl původně vyvinut a uveden na trh v Maďarsku koncem 70. let 20. století, přičemž od té doby je bohatě využíván prakticky po celém světě včetně Česka.¹

Farmakologické poznámky

Mechanismus účinku vinpocetinu lze bez nadsázky označit jako pleiotropní. Jedním z jeho farmakologických cílů je fosfodiesteráza 1 (PDE-1) katalyzující degradaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a/nebo cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP; má vyšší afinitu k podtypům PDE-1A/1B než k PDE-1C). Důsledkem je potlačená vazokonstrikce, kardiovaskulární remodelace a zlepšení neurotransmise. Působí rovněž jako blokátor napěťově závislých Na⁺ kanálů, a to s hodnotou inhibiční koncentrace IC₅₀ 10–50 μM. Zřejmou souvislostí je pak nižší buněčná zátěž, respektive snížení rizika apoptózy. Známý je rovněž jeho inhibiční vliv na kinázu IκB (IKK) s hodnotou IC₅₀ již kolem 17 μM. Tato kináza přitom hraje klíčovou roli v mediaci buněčných zánětlivých reakcí. Její inhibice tak zmírňuje zánětlivou reakci.²

Vinpocetin a nervový systém

Vinpocetin byl původně vyvinut pro léčbu neurologických onemocnění spojených s cerebrovaskulárními poruchami, jako jsou cévní mozková příhoda a demence. V prvním a velmi často i druhém případě se výrazně patofyziologicky uplatňuje ischémie, a není proto příliš překvapivé opakované zjišťování přínosu vinpocetinu u stavů charakterizovaných ischémií mozku, a to jak na preklinické, tak i klinické úrovni.³⁻⁵

Od doby, kdy prvně vstoupil do klinického užití, byl rovněž úspěšně podáván u řady dalších neurologických degenerativních onemocnění, jakými jsou Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a demence Alzheimerova typu. V mozku vinpocetin významně zlepšuje průtok krve tím, že působí jako cerebrální vazodilatátor a podporuje cerebrální metabolismus facilitací příjmu a zvýšenou utilizací kyslíku a glukózy, respektive stimulací neuronální produkce ATP. V řadě neuronových buněk nebo nervových zakončení bylo také prokázáno, že vinpocetin působí dokonce jako antioxidant a zabraňuje neurotoxickému působení vápníku a sodíku.²

Farmakologické účinky vinpocetinu, podávaného intravenózně v rámci 14denního léčebného režimu, na cerebrální průtok krve a metabolismus glukózy v mozku u pacientů s chronickou iCMP (n = 13), byly studovány pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) ve dvojitě slepém uspořádání. Regionální a globální metabolické obraty glukózy v mozku (CMR_glc) a cerebrální průtok krve (CBF) stejně jako vitální fyziologické parametry, klinické výkonnostní škály a parametry transkraniálního Doppleru byly měřeny před terapeutickým obdobím i po něm u skupin pacientů léčených denní intravenózní infuzí s vinpocetinem nebo bez něj. Zatímco globální hodnoty CMR_glc se v důsledku infuzní léčby s vinpocetinem (n = 6) nebo bez něj (n = 7) výrazně nezměnily, globální CBF se zvýšil a regionální hodnoty CMR_glc a CBF vykázaly výrazné změny v několika mozkových strukturách v obou případech, s výraznějšími změnami při infuzi obsahující vinpocetin. Ve druhém případě byly nejvyšší změny regionálního průtoku krve v mozku (rCBF) pozorovány v těch strukturách, ve kterých byla v jiných PET studiích naměřena nejvyšší regionální absorpce značeného vinpocetinu (thalamus a nucleus caudatus: zvýšení o 36 % a 37 %). Tato pozorování tak naznačují, že 2týdenní intravenózní léčba vinpocetinem může účinně přispět k redistribuci rCBF u pacientů s chronickou iCMP.⁶

Zřejmým důsledkem uvedených dílčích účinků vinpocetinu je dosažení neuroprotekce. Ta je výslednicí jeho vazodilatačního působení na cévy na jedné straně a přímého ovlivnění neuronů či buněk glie na straně druhé. Kromě toho obdobně protektivně působí rovněž u jiných stavů souvisejících s ischémií, zejména pak při postižení sítnice, jater, ledvin a kůže.

Protizánětlivé vlastnosti vinpocetinu

Jakkoliv je vinpocetin svým účinkem dalek například od inhibice cyklooxygenázy (COX) známé u nesteroidních antiflogistik, jsou dnes již dobře zmapovány jeho protizánětlivé účinky na úrovni endotelových buněk, buněk vaskulárního hladkého svalstva, monocytů a makrofágů, neutrofilů, epitelových buněk, mikroglie a dendritických buněk. Zprostředkovány jsou přímou inhibicí aktivity IKK vedoucí k vazbě IκB s nukleárním faktorem kappa B (NF-κB) a následnému potlačení exprese mediátorů zánětu.⁷⁻⁹

Závěr

Výše popsané postřehy jasně dokládají pestrou paletu účinků vinpocetinu ve vztahu k nervovému systému. Současně však přibývají i doklady o jeho kladném vlivu na kardiální, respektive kardiovaskulární funkce. Vinpocetin tak nemá jediný unikátní cíl, ale působí pleiotropně.

Jeho široký mechanismus působení, včetně vazodilatace, antioxidace, protizánětlivého působení, antitrombotických vlastností a antiremodelace, je v rámci terapie synergický, čímž pokrývá multifaktoriálně podmíněná cerebrovaskulární a kardiovaskulární onemocnění.

Vinpocetin může být vhodnou volbou pro pacienty s akutní či chronickou iCMP, kteří potřebují zlepšit cerebrální perfuzi a metabolismus, zejména pak v případě zhoršené schopnosti koncentrace, eventuálně doprovodného narušení kognitivních funkcí.¹

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., MBA
Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze

Zdroje:
1. SmPC Cavinton. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/10170
2. Zhang YS, Li JD, Yan C. An update on vinpocetine: new discoveries and clinical implications. Eur J Pharmacol 2018; 819 : 30–34.
3. Jincai W, Tingfang D, Yongheng Z. Effects of vinpocetine and ozagrel on behavioral recovery of rats after global brain ischemia. J Clin Neurosci 2014; 21 (4): 661–663.
4. Zhang W, Huang Y, Li Y et al. Efficacy and safety of vinpocetine as part of treatment for acute cerebral infarction: a randomized, open-label, controlled, multicenter CAVIN (Chinese Assessment for Vinpocetine in Neurology) trial. Clin Drug Investig 2016; 36 (9): 697–704.
5. Bönöczk P, Panczel G, Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur J Ultrasound 2002; 15 (1–2): 85–91.
6. Szilágyi G, Nagy Z, Balkay L et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study. J Neurol Sci 2005; 229–230 : 275–284.
7. Jeon KI, Xu X, Aizawa T. Vinpocetine inhibits NF-kappaB-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107 (21): 9795–9800.
8. Ruiz-Miyazawa KW, Pinho-Ribeiro FA, Zarpelon AC et al. Vinpocetine reduces lipopolysaccharide-induced inflammatory pain and neutrophil recruitment in mice by targeting oxidative stress, cytokines and NF-κB. Chem Biol Interact 2015; 237 : 9–17.
9. Feng X, Wang Y, Hao Y et al. Vinpocetine Inhibited the CpG oligodeoxynucleotide-induced immune response in plasmacytoid dendritic cells. Immunol Invest 2017; 46 (3): 263–273.