Přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, zahájil své sdělení krátkým exkurzem do epidemiologie RCC. Česká republika patří z ne zcela jasných důvodů k zemím s nejvyšší incidencí tohoto onemocnění na světě; nejčastějším typem (v 75 % případů) je světlobuněčný karcinom. Zatímco incidence neustále roste, mortalita na RCC se dostává do fáze plateau. Určité stabilizace pak podle profesora Fínka i jeho předřečnice, předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP a přednostky Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze doc. MUDr. Jany Prausové, Ph.D., MBA, postupně dosahují i finanční náklady na léčbu, není tedy dle jejich názoru opodstatněné „bát se léčit“ z důvodu finanční náročnosti moderních terapií.
Přednášející připomněl odlišnosti v evropském a americkém přístupu k diagnostice a terapii mRCC, které se týkají jak rizikových kritérií (na rozdíl od u nás používaných kritérií MSKCC zahrnujících mj. hladinu LDH jsou v USA využívána kritéria IMDC, jež přikládají vyšší význam hladině neutrofilů a krevních destiček), tak terapeutických postupů doporučených NCCN a ESMO. Za klíčový rozdíl označil zejména fakt, že doporučení ESMO stratifikují pacienty léčené 2. a vyššími liniemi podle toho, z čeho sestávala jejich předchozí terapie, zatímco NCCN toto nerozlišuje. Mírně se liší i konkrétní molekuly/kombinace doporučované v jednotlivých situacích.
Co se týče praktických doporučení pro léčbu mRCC v České republice, zpráva pro účastníky kolokvia byla následující: Vidím-li nemocného se slušným výkonnostním stavem, postup jeho léčby bych si měl promyslet na 3 linie dopředu. Právě ve 3 liniích totiž léčba v ČR (na rozdíl od zahraničí, kde nejsou výjimkou i vyšší linie) v současnosti probíhá.
Od IFN-α a IL-2, které byly standardem léčby RCC od 80. let, prošla tato oblast za poslední desetiletí raketovým vývojem. První vlaštovka v podobě sunitinibu (schválen Evropskou lékovou agenturou v roce 2006) byla rychle následována imunoterapií a kombinacemi léčiv. Kombinace inhibitorů PD-1/PD-L1 s inhibitory tyrosinkináz (TKI), které se ve svém protinádorovém účinku nejen doplňují, ale nejspíše i potencují, prokázaly účinnost v několika klinických studiích: vedle CheckMate 214 (nivolumab + ipilimumab vs. sunitinib) a KEYNOTE-426 (pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib) to byla naposledy i studie JAVELIN Renal 101 (avelumab + axitinib vs. sunitinib), jíž se podrobněji věnoval další přednášející.
Doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně sdílel s hosty kolokvia svá očekávání stran výsledků analýzy celkového přežití (OS), k níž data ze studie JAVELIN Renal 101 teprve nazrají. Shrnul inkluzní kritéria studie (šlo mj. o pacienty s dosud neléčeným neoperabilním lokálně pokročilým či metastazujícím světlobuněčným RCC s výkonnostním stavem 0 či 1 dle ECOG) a její design (dvě dobře vyvážená ramena, z nichž v jednom byli pacienti léčeni avelumabem v dávce 10 mg/kg i. v. à 2 týdny a axitinibem v dávce 5 mg p. o. 2× denně a ve druhém monoterapií sunitinibem v dávce 50 mg p. o. 1× denně v cyklech „4 týdny na léčbě – 2 bez léčby“).
Doba přežití bez progrese (PFS), která byla jedním z primárních cílů studie, činila 13,8 měsíce ve skupině léčené kombinací oproti 8,4 měsíce v kontrolní skupině (poměr rizik [HR] 0,69; p < 0,001). Kombinovaná terapie měla velmi rychlý nástup účinku (medián 1,6 měsíce), míra dosažení léčebné odpovědi byla ve skupině léčené kombinací zhruba dvojnásobná. Kombinace léčiv je z hlediska PFS účinnější ve všech rizikových podskupinách, bez ohledu mj. na anamnézu nefrektomie (což však dle autora sdělení v žádném případě nehovoří proti nefrektomii, která může v indikovaných případech významně prodloužit přežití pacienta).
Přednášející se dále detailně věnoval molekulárně genetické analýze nádoru a z ní vycházejícím prognostickým markerům. Stav exprese PD-L1 ve studii JAVELIN Renal 101 neovlivnil PFS v rameni AVE+AXI, v rameni léčeném sunitinibem však byla exprese PD-L1 spojena s kratší PFS. Větší počet CD8+ buněk prodloužil PFS v rameni AVE+AXI a zkrátil jej v rameni se sunitinibem. Zvýšená exprese genů souvisejících s angiogenezí byla významně spojená s prodloužením PFS v rameni se sunitinibem bez vlivu na PFS u AVE+AXI. Co se týče dalších genetických markerů, analýzou genetických profilů nádorů ze studie JAVELIN Renal 101 byla identifikovaná podskupina 26 genů, jejichž zvýšená exprese byla signifikantně spojená s PFS u AVE+AXI; tato baterie byla následně validována na nezávislém souboru pacientů ze studie JAVELIN Renal 100. Dle docenta Popracha by mohlo být vhodné tyto prediktory odpovědi na léčbu zohledňovat.
Možnostem rutinního používání této genetické analýzy byl věnován i začátek diskuse řečníků s účastníky. Akademická debata se poté rozproudila nad otázkou profesora Luboše Petruželky z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, jak je možné, že v případě mRCC kombinace imunoterapie s TKI zlepšuje výsledky a nezhoršuje toxicitu, zatímco u karcinomu plic tomu tak není. Nezpochybňoval tím však využití kombinované terapie u mRCC, neboť ani potenciální vyšší toxicity se dle svých slov neobává tolik jako signifikantně horší prognózy pacientů při jejím nevyužití. Upozornil, že je chybou obecně vnímat inhibitory PD-L1 jako modalitu paliativní léčby, neboť se vyskytují i pacienti, kteří díky nim přežívají dlouhodobě.
Toxicity kombinované terapie se týkala rovněž otázka jak v případě výskytu nežádoucích vedlejších účinků, které mají oba preparáty podobné (např. kolitidy), poznat „viníka“ a jak situaci řešit. Dle docenta Popracha se někdy můžeme orientovat na základě vlastní zkušenosti s jednotlivými klinickými obrazy (konkrétně v případě kolitidy se charakter ulcerózního zánětu vyskytuje spíše po inhibitorech PD-L1, zatímco po TKI převažují průjmy). Při nejasném původu nežádoucích účinků je podle profesora Finka třeba vysadit prvně jeden, poté druhý preparát. Profesor Petruželka připomněl, že v indikovaných případech je při výskytu nežádoucích účinků nezbytné volit agresivnější postup, než je „pouhé“ vysazení terapie – například nasadit kortikoidy.
(luko)
