Hypertrofická (obstrukční) kardiomyopatie (HCM) je relativně časté onemocnění v běžné populaci (výskyt se odhaduje na 1 : 200–500), v Česku se tedy může jednat až o 50 tisíc osob! Pokud takový pacient trpí symptomy, je relativně snadné zachytit jej v populaci, neboť je obvykle odeslán ke kardiologickému vyšetření. Při něm můžeme v rámci echokardiografie odhalit hypertrofii levé komory (LK), nemluvě o zpravidla nápadně patologickém EKG. Tento fenotypový přístup však přináší diagnostická úskalí ve formě tzv. fenokopií – tedy stavů, které mají podobný obraz, ale jinou konkrétní příčinu. V první řadě tedy musíme vyloučit jiná onemocnění, která rovněž vedou k hypertrofii LK (jakými jsou arteriální hypertenze, aortální stenóza, srdeční amyloidóza a eventuálně další podstatně vzácnější stavy). Přestože však lze hovořit o některých velmi typických morfologických projevech (při echokardiografii či magnetické rezonanci), jejich absence nevylučuje diagnózu HCM. Proto je naše diagnóza většinou stanovena per exclusionem, a je tedy spíše diagnózou pracovní. Až následný klinický vývoj pacienta nebo nové poznatky mohou naši původní hypotézu přehodnotit a diagnózu překlasifikovat.
Pokud hovoříme o HCM v užším slova smyslu, máme na mysli sarkomerovou formu tohoto onemocnění, a předpokládáme tedy genetickou poruchu vedoucí ke strukturálním (a funkčním) změnám proteinů podílejících se na stavbě a funkci srdečních myofibril. Vzhledem k našim dosud omezeným znalostem a heterogennímu charakteru HCM však nacházíme pozitivní genotyp (dosud známou kauzální mutaci) pouze asi ve 20 % případů. I u ostatních jedinců ovšem (po vyloučení jiných stavů uvedených výše) předpokládáme sarkomerové postižení a takto i nemocné léčíme. Většina pacientů pak vykazuje autosomálně dominantní typ dědičnosti s neúplnou penetrancí a expresí.
Mezi vzácné příčiny hypertrofie LK u dospělých patří také Fabryho choroba – nesarkomerové střádavé lyzosomové onemocnění s podobným fenotypem. Tuto jednotku lze vyšetřit enzymatickým screeningovým testem ze suché krevní kapky. Vzhledem ke zcela odlišné specifické léčbě (cílená enzymová terapie) je vhodné u nemocných s různými extrakardiálními orgánovými projevy nebo v jinak nejasných případech tento test doplnit.
U nemocných s HCM zahrnuje diagnostika a léčba několik oblastí. V první řadě je třeba provést stratifikaci rizika náhlého úmrtí, protože jedinci s tímto onemocněním jsou v různé míře ohroženi zejména maligními komorovými arytmiemi. Pacienti ve vysokém riziku jsou pak zajištěni implantací kardioverteru-defibrilátoru (ICD), u ostatních toto riziko opakovaně přehodnocujeme během dispenzarizace. Další zásadní problematikou jsou symptomy našich pacientů. Jejich intenzita je výrazně variabilní a často neodpovídá tíži srdečního postižení (na zobrazovací metodě). Za podstatnou část symptomů je zodpovědná nitrokomorová obstrukce, v menší míře pak diastolická dysfunkce LK, eventuálně konkomitantní síňové arytmie (zejména fibrilace síní) ad.
Z hlediska léčby nitrokomorové obstrukce máme nově k dispozici moderní farmakoterapii, která do péče o naše nemocné přináší zásadní průlom. Jedná se o specifickou léčbu inhibující myosin, která na úrovni sarkomery normalizuje patologicky zvýšenou interakci myofibril a postupně vede k eliminaci obstrukce a pravděpodobně i k dalším pozitivním remodelačním změnám myokardu. Pozitivní výsledek dosavadních klinických studií vedl k implementaci této terapie do doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti (ESC), z nichž vycházíme. V současné době je tak léčba inhibující myosin metodou 1. volby u symptomatických jedinců s obstrukcí. Až při nedostatečném efektu farmakoterapie volíme některý z invazivních výkonů (alkoholová septální ablace či chirurgická myektomie).
Níže prezentovaná kazuistika z našeho pracoviště demonstruje praktický přístup k nemocné s hypertrofickou kardiomyopatií a se symptomatickou nitrokomorovou obstrukcí, již jsme byli schopni eliminovat právě specifickou moderní farmakoterapií.
V době prvního vyšetření v našem centru bylo pacientce 60 let. Její osobní anamnéza zahrnovala pouze běžné komorbidity jako arteriální hypertenzi a hypercholesterolémii. Hypertenze byla léčena trojkombinací (ACEi + diuretikum + betablokátor; konkrétně perindopril 5 mg/den + indapamid 1,25 mg/den + bisoprolol 10 mg). Opakované měření v domácích podmínkách i v ordinaci prokázalo efektivní kontrolu krevního tlaku (TK < 130/80 mmHg). Hypercholesterolémie byla standardně léčena rosuvastatinem (20 mg/den).
Rodinná anamnéza byla němá z hlediska náhlého úmrtí do 40 let věku. U otce byla údajně zjištěna hypertrofie LK, zemřel však v 73 letech na maligní onemocnění, matka trpí pouze hypertenzí. Bratr je zdráv a 3 potomci naší pacientky jsou dosud zdrávi (nemají žádné projevy onemocnění).
Subjektivně trpěla námahovou dušností a občasnými stenokardiemi již při chůzi do mírného kopce; při pomalé chůzi po rovném terénu byla obvykle bez obtíží – což odpovídá funkční třídě NYHA III/CCS II. Kromě toho občas cítila mírné vertigo, dominantně při zátěži, ale bez prodělané synkopy. Na cílený dotaz ještě připustila občasné palpitace v trvání maximálně několika sekund, bez vedlejších projevů.
Při objektivním vyšetření jsme konstatovali pouze nadváhu (164 cm/80 kg – BMI 29,7), TK (opakovaně) < 130/80 mmHg, TF 80/min a fyzikálně byl patrný tichý systolický šelest v 2. mezižebří vpravo (2/6) bez propagace.
Křivka EKG (viz obr. 1) byla nápadně patologická, s denivelacemi úseků ST, blokádou pravého Tawarova raménka a zejména vysokými kmity R v pravém prekordiu s kmity Q v levých hrudních svodech, odpovídajícími výrazné septální hypertrofii LK.
Obr. 1
Echokardiografie na první pohled ukázala masivní asymetrickou hypertrofii LK zejména v oblasti mezikomorového septa (viz video 1) a další (pro HCM obvyklé) morfologické anomálie mitrálního závěsného aparátu (akcesorní papilární svaly, jejich anteriorní posun, krátká interpozice mitrálních šlašinek, naznačený dopředný systolický pohyb předního cípu – SAM) (viz video 2). Během vyšetření nebyla zjištěna významná chlopenní vada ani jiná strukturální abnormalita, která by mohla vést k takto extrémní hypertrofii LK. Již za klidových podmínek jsme zachytili dynamickou nitrokomorovou obstrukci s gradientem 30 mmHg (viz obr. 2), při provokaci (Valsalvovým manévrem) potom až 80 mmHg (viz obr. 3). Již na první pohled bylo zřejmé, že obstrukce nevzniká pouze v oblasti výtokového traktu LK (LVOT) na podkladě mitrálního SAM, nýbrž distálněji (midventrikulárně) mezi zbytnělými papilárními svaly, což jsme ověřili i barevným dopplerovským mapováním (viz video 3).
Video 1
Video 2
Obr. 2
Obr. 3
Video 3
Dále jsme doplnili holterovské EKG monitorování a magnetickou rezonanci srdce (cMR). Na EKG Holteru byly zachyceny opakované (asymptomatické) běhy nesetrvalých komorových tachykardií (NSKT), nejdelší v trvání 18,5 s. Zobrazení cMR (viz video 4) kromě výrazné hypertrofie LK odhalilo drobné apikální aneurysma (viz obr. 4) a rozsáhlá ložiska pozdního sycení gadoliniem (LGE) odpovídající fibróze myokardu (viz obr. 5).
Video 4
Obr. 4
Obr. 5
Z dalších vyšetření jsme ještě provedli selektivní koronarografii k vyloučení podílu ischemické choroby srdeční (ICHS) na symptomech (s negativním nálezem). Dále jsme odeslali suchou kapku na enzymatický screening Fabryho choroby (s negativním výsledkem) a objednali jsme genetické vyšetření (výsledek molekulárně genetické analýzy DNA v době publikace kazuistiky ještě není k dispozici). Vzhledem k předpokladu genetické povahy onemocnění jsme doporučili kardiologické vyšetření prvostupňových příbuzných, zejména potomků.
Následně jsme provedli stratifikaci rizika náhlé smrti pomocí kalkulátoru ESC (HCM-Risk SCD). Na základě vložených parametrů naší pacientky jsme stanovili 5leté riziko náhlého úmrtí 6,2 %.
Vzhledem k vysoké hodnotě rizika náhlého úmrtí (> 6 %) jsme doporučili implantaci ICD. Toto naše doporučení bylo navíc podpořeno velkým rozsahem ložisek fibrózy (LGE), patrných na cMR srdce, jakožto nezávislým negativním rizikovým faktorem. Pacientka po vysvětlení problematiky s výkonem souhlasila a absolvovala implantaci jednodutinového ICD. Dále jsme ji poučili o režimových opatřeních spočívajících v omezení mimořádné/excesivní fyzické námahy, což vzhledem k věku a dosavadnímu životnímu stylu nebylo nijak problematické.
Co se týká symptomatické nitrokomorové obstrukce, zvažovali jsem nejprve intervenční léčbu, neboť první série našich vyšetření proběhla ještě před uvedením specifické farmakoterapie inhibující myosin do běžné praxe. Vzhledem k lokalizaci obstrukce v LK (nikoliv pouze v oblasti LVOT, ale naopak distálněji – midventrikulárně) by však méně invazivní z obou metod (tedy alkoholová septální ablace) pravděpodobně nepřinesla dostatečný efekt. Chirurgické myektomii naše klientka nebyla nakloněna pro její velkou invazivnost a také ne zcela predikovatelný dlouhodobý výsledek, a proto jsme se rozhodli pokračovat v konzervativní léčbě. Jak bylo uvedeno výše v anamnéze, pacientka již užívala maximální dávku betablokátoru a přidat do této kombinace ještě verapamil (doporučené postupy připouští volbu mezi oběma lékovými skupinami) jsme hodnotili jako příliš rizikové a málo efektivní.
Následně po příchodu specifické terapie inhibující myosin (mavakamten) jsme ihned zahájili titraci. Po vyšetření polymorfismu DNA cytochromu P450 (izoenzymu CYP2C19) jsme pacientku identifikovali jako normálního metabolizéra mavakamtenu, a proto jsme dle doporučení nasadili počáteční dávku 5 mg/den. Iniciální symptomy a echokardiografické parametry byly shrnuty výše (NYHA III/CCS II, nitrokomorový gradient v klidu 30 mmHg a při provokaci 80 mmHg). Nemocnou jsme pak zvali po 4 týdnech dle doporučeného titračního schématu (SPC) pro mavakamten.
Po prvním měsíci této léčby pozorovala klientka mírnou regresi svých námahových obtíží (NYHA II–III) a nitrokomorový gradient činil 40 mmHg (v klidu i při provokaci). Po 3 měsících terapie (5 mg/den) zůstávaly subjektivní obtíže již stacionární, ale naměřený gradient v LK narostl na 60 mmHg (v klidu i při provokaci), což obecně naznačuje dynamický charakter nitrokomorové obstrukce u pacientů s HCM a vliv aktuální hemodynamické situace (TK, TF, hydratace apod.) na tíži obstrukce. V souladu s titračním schématem jsme pak navýšili dávku mavakamtenu na 10 mg/den a pacientku opět pozvali po 4 týdnech na kontrolu.
Při následujícím vyšetření pacientka deklarovala výraznou úlevu od svých symptomů – oprese na hrudi se již neobjevovaly vůbec a námahová dušnost přicházela pouze při výrazné zátěži (chůze ve strmém terénu, 4 patra po schodech apod.). Echokardiograficky jsme už nezaznamenali klidovou obstrukci v LK a po provokaci činil gradient pouze 30 mmHg. Podobný výsledek jsme konstatovali i po dalších 4 týdnech léčby a na konci titrace (po 3 měsících dávky 10 mg/den) jsme již neměřili žádnou relevantní nitrokomorovou obstrukci (klid 8 mmHg, provokace 12 mmHg) (viz obr. 6 a 7). Rovněž symptomy zůstávaly nadále zcela minimální (NYHA I–II, CCS 0).
Obr. 6
Obr. 7
Po celou dobu titrace setrvala ejekční frakce (EF) LK na hodnotách > 55 % (bezpečnostní parametr titrace). Dosaženou dávku mavakamtenu (10 mg/den) jsme tedy ponechali jako udržovací. Pro srovnání uvádíme i kontrolní EKG na konci titrace (s regresí voltáže kmitů R v hrudních svodech) (viz obr. 8) a 4dutinovou apikální projekci LK s patrnou remodelací s nárůstem kavity LK a absencí turbulentního toku) (viz video 5).
Obr. 8
Video 5
Na příkladu této pacientky můžeme demonstrovat vysokou efektivitu a zároveň bezpečnost specifické léčby inhibující myosin. Prvním a zatím jediným v Česku dostupným preparátem z této skupiny je mavakamten. Pro naše pacienty s HCM a nitrokomorovou obstrukcí představuje významný průlom z hlediska ovlivnění kvality jejich života. Septum redukující procedury (alkoholová septální ablace či chirurgická myektomie) nyní pravděpodobně zůstanou vyhrazeny pro menší část nemocných, u kterých farmakoterapie nebude mít dostatečný efekt (nebo ji nebudou tolerovat), popřípadě pokud jejich obtíže budou způsobeny komplexní nepříznivou srdeční anatomií (např. extrémní elongací předního cípu mitrální chlopně s její významnou regurgitací).
Vzhledem k relativně vysoké prevalenci hypertrofické kardiomyopatie v obecné populaci považujeme za velmi důležité nejen zvýšit povědomí odborné veřejnosti o tomto onemocnění obecně, ale zejména přinést tuto moderní efektivní léčbu co nejširší skupině nemocných prostřednictvím dedikovaných kardiocenter.
MUDr. Filip Koubek, Ph.D.
Centrum pro choroby myokardu a perikardu, I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc
3500-CZ-2500073
Zkrácenou informaci o přípravku Camzyos naleznete zde.
