Lennoxův−Gastautův syndrom je těžká vývojová a epileptická encefalopatie se začátkem v dětství charakterizovaná záchvaty refrakterními vůči farmakoterapii (včetně tonických/atonických záchvatů s pádem) a poruchou intelektu. Jako doplňková antikonvulzivní léčba LGS byl v USA, EU a UK nedávno schválen fenfluramin. Na základě systematického průzkumu literatury v databázích MEDLINE, Embase a ClinicalTrials.gov do prosince 2023 vznikl přehled současných důkazů o přínosech a rizicích této terapie.
Nezaslepená studie fáze II (NCT02655198) hodnotila účinnost a bezpečnost fenfluraminu u 13 dětí a dospívajících ve věku 3–17 let s LGS po dobu 20 týdnů s 15týdenním prodloužením. Zařazení pacienti museli mít ≥ 4 záchvaty za poslední 4 týdny při léčbě ≥ 2 protizáchvatovými léky (ASMs). FFA byl podáván 2× denně v dávce 0,2 mg/kg/den se zvýšením až na 0,8 mg/kg/den nebo 30 mg/den beze změny ostatních ASMs.
Studii dokončilo 10 účastníků s mediánem udržovací dávky 0,4 mg/kg/den. Po 20 týdnech léčby u nich klesla frekvence záchvatů z 61 na 22 za měsíc (o 60 %). Odpovědi na léčbu (nejméně 50% poklesu frekvence záchvatů) bylo dosaženo u 8 pacientů, u 3 pacientů byl pokles více než 75%. Prodloužení studie se zúčastnilo 9 pacientů, přičemž na konci sledování činil pokles frekvence konvulzivních záchvatů 58 %, 6 pacientů dosáhlo ≥ 50% snížení a 3 pacienti ≥ 75% snížení frekvence záchvatů. Z nežádoucích příhod (AEs) se objevilo snížení chuti k jídlu (31 %), snížení bdělosti (15 %), porucha spánku, únava, spavost (8 %). Z důvodu výskytu AEs vysadili léčbu 2 pacienti. Nebyly zaznamenány žádné známky chlopenních vad ani plicní hypertenze.
Dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze III (NCT03355209) zařadila 263 pacientů s LGS ve věku 2–35 let. Museli mít ≥ 2 záchvaty s pádem v posledních 4 týdnech a užívat 1–4 ASMs. Přidání FFA k podávaným ASMs vedlo po 14 týdnech ke snížení průměrné frekvence záchvatů ze 77/měsíc o 26,5 % při dávce 0,7 mg/kg/den, o 14,2 % při dávce 0,2 mg/kg/den a o 7,6 % při podávání placeba. Podíl jedinců s 50% poklesem frekvence záchvatů, který činil 10 % s placebem, dosáhl 25 % s FFA 0,7 mg/kg/den (p = 0,02) a 28 % s FFA 0,2 mg/kg/den (p = 0,005). Nejčastějšími AEs byly snížení chuti k jídlu (22 %), ospalost (13 %) a únava (13 %). Klinicky významné snížení tělesné hmotnosti (≥ 7 %) bylo hlášeno u 8 % pacientů s FFA v dávce 0,7 mg/kg/den a u 2 % s FFA v dávce 0,2 mg/kg/den a s placebem. Léčbu FFA vysadilo z důvodu výskytu AEs 6 pacientů.
Roční otevřené prodloužení této studie ukázalo významný pokles počtu záchvatů s pády v mediánu o 28,6 % (p < 0,0001) a pokles záchvatů bez pádů o 45,9 % (p = 0,0038). Toto snížení bylo srovnatelné u dospělých i u dětí. Nejméně 50% redukce frekvence záchvatů bylo dosaženo u 31,1 % léčených. Snížení frekvence záchvatů přetrvávalo u některých pacientů až 21 měsíců. Nejčastější AEs zahrnovaly snížení chuti k jídlu (16,2 %) a únavu (13,4 %). Z 247 jedinců, u nichž došlo při léčbě FFA k ≥ 7% poklesu tělesné hmotnosti, se ve 33 % vrátila tělesná hmotnost na původní hodnotu. Nebyl zachycen žádný případ postižení srdeční chlopně ani plicní hypertenze.
Post hoc analýza popsané studie fáze III ukázala klinicky významné zlepšení kognitivní regulace a celkového skóre dílčích domén exekutivních funkcí dle hodnocení rodičů pomocí nástroje BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) u 27 % dětí a 25 % dospívajících léčených FFA v porovnání se 13 %, resp. 11 % pacientů s placebem, což představuje statisticky významný rozdíl. Samostatná analýza ukázala podobné zlepšení u dospělých, s větší pravděpodobností u vyšší dávky FFA (0,7 mg/kg/den).
Sdružená analýza studií s FFA a dat pacientů se syndromem Dravetové léčených v programu časného přístupu v USA a Evropě přinesla zjištění ukazující nižší výskyt SUDEP při léčbě FFA v porovnání s historickými výsledky. U pacientů s LGS zatím výsledky takové analýzy nejsou k dispozici, potenciální snížení rizika SUDEP ale naznačují preklinické modely.
Fenfluramin byl v roce 1997 stažen z trhu v indikaci léčby obezity (často v kombinaci s fenterminem) z důvodu rizika postižení srdečních chlopní a plicní hypertenze. V léčbě LGS se ale fentermin podává v podstatně nižších dávkách (obvykle < 26 mg/den v porovnání s 60–120 mg/den v léčbě obezity). V klinických studiích nebyly zachyceny žádné případy postižení srdečních chlopní při dávkách používaných v antikonvulzivní léčbě. Souhrn údajů o přípravku uvádí, že před nasazením FFA je třeba provést echokardiografické vyšetření a vyloučit preexistující chlopenní vadu a plicní hypertenzi. Kontrolní echokardiografie je doporučena každých 6 měsíců první 2 roky a poté 1× ročně a ještě 3–6 měsíců po ukončení podávání FFA.
U malého procenta dětí i dospělých je při léčbě fenterminem třeba počítat se snížením tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, v průběhu léčby se však obvykle stabilizuje.
Plazmatická koncentrace FFA vykazuje interindividuální variabilitu. Byla zjištěna souvislost mezi touto koncentrací a výskytem únavy a ospalosti. Doporučuje se proto klinické monitorování plazmatické hladiny léčiva, podávání nižších dávek u starších pacientů a kontrola plazmatické koncentrace u pacientů s únavou a ospalostí.
Fenfluramin prokázal účinnost z hlediska snížení frekvence záchvatů s pády u pacientů s LGS v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích. Při dávkách < 26 mg/den nebyl zjištěn žádný případ chlopenní vady ani plicní hypertenze. Léčivo by také mohlo pomoci zlepšovat kognitivní funkce pacientů s LGS a má potenciál podobně jako u syndromu Dravetové snížit riziko SUDEP. Může tak být přínosem u dospělých i dětí s LGS, kteří nevykazují dostatečnou odpověď na ostatní antikonvulziva.
(zza)
Zdroj: Besag F. M. C., Vasey M. J., Chin R. F. M. Evaluating fenfluramine hydrochloride as an oral solution for the treatment of seizures associated with Lennox−Gastaut syndrome. Expert Rev Neurother 2024 Mar; 24 (3): 235−249, doi: 10.1080/14737175.2024.2313548.
