Cílem této akce je rozšířit tolik potřebné povědomí o tomto vzácném prognosticky nepříznivém maligním onemocnění, které může postihovat intrahepatální i extrahepatální žlučové cesty. Poznatky a výzkum týkající se tohoto onemocnění jsou nedostatečné. Diagnóza je z důvodu vágních příznaků obtížná a často pozdní v pokročilém stadiu, u řady nemocných je navíc původní diagnóza stanovena nesprávně. Terapeutické možnosti jsou omezené, i když poslední vývoj přináší nadějné výsledky. S cílem snazší a rychlejší cesty pacienta k diagnóze tohoto onemocnění nabádá výzva Světového dne CCA lékaře:
Karcinom žlučníku je 6. nejčastější zhoubný nádor GIT. 5leté přežití se v posledních letech zvýšilo na 5–20 %, u nemocných s pokročilým nálezem ale dosahuje jen 5 %. V celosvětovém měřítku je incidence nejnižší v Evropě, kde činí 0,66 případu na 100 000 obyvatel. V 90 % případů je GBC spojen s cholelitiázou a dlouhodobými (> 20 let) a velkými (> 3 cm) žlučovými kameny. Asi v polovině případů jde o náhodný nález po provedené cholecystektomii (je zjištěn u 0,2–1,6 % cholecystektomií). Dalšími predisponujícími faktory jsou ženské pohlaví, obezita, vyšší věk, infekce Helicobacter pylori nebo salmonelou, ale také mutace genů TP53 (až v 91 %) a KRAS (ve 29 %), dále kalcifikace stěny žlučníku (porcelánový žlučník), slizniční mikrokalcifikace, pravé neoplastické polypy žlučníku (≥ 1 cm), aflatoxin a starší kontrastní látka na bázi oxidu radioaktivního izotopu thoria.
Karcinom žlučníku je v časných stadiích obvykle asymptomatické onemocnění nebo dominují příznaky průvodní cholelitiázy a tumor je zjištěn až při histologickém vyšetření resekovaného žlučníku, případně náhodně při zobrazovacím vyšetření z jiné indikace. Projevy pokročilého onemocnění zahrnují bolest, převážně obstrukční ikterus, anorexii, slabost a úbytek tělesné hmotnosti.
Pro stanovení diagnózy je nezbytná ultrasonografie, multidetektorová CT a MRI cholangiopankretikografie, laparoskopický staging, 18F-FDG PET-CT nebo 18F-FDG PET-MRI k vyloučení jaterních metastáz (k odečtu snímků lze využít umělou inteligenci) a histopatologická a genomová analýza. Z endoskopických vyšetření je při obstrukčním ikteru přínosná ERCP a cholangioskopie, jež umožňuje i odběr bioptických vzorků. Vysoce kvalitní zobrazení poskytuje endoskopická ultrasonografie, která umožňuje také navigovanou biopsii tenkou jehlou.
K časnému stanovení diagnózy přispívá vyšetření nádorových markerů. U GBC bývají zvýšeny CA 19-9, CA 125 (jehož preoperační hladina je také nezávislým rizikovým faktorem časné recidivy), CA 242, CA 15-3 a CEA. Vyšetření jejich hladiny během sledování léčených pacientů může také pomoci včas zachytit recidivu. Pro výběr cílené terapie je důležitá genomová analýza. Geny zájmu jsou u karcinomu žlučníku VEGF, VEGFR, EGFR, MEK1, MEK2, MET, MTOR, HER2, CDH2, PI3K, PDL1 a PD1.
U karcinomu žlučníku je nutná multimodální terapie zahrnující chirurgickou resekci, cílenou léčbu v závislosti na výsledku genové analýzy, chemoterapii, imunoterapii a radioterapii. Důležitá je znalost aktuálních doporučení a současných terapeutických možností.
Základem léčby je radikální resekce. Rozsah resekce vychází z klasifikace TNM. U stadií Tis a T1a je adekvátní prostá cholecystektomie, u T1b a T2a rozšířená cholecystektomie s odstraněním lůžka žlučníku nebo jaterních segmentů IVb a V a regionální lymfadenektomií, u stadia T3 velká hepatektomie (trisegmentektomie nebo pravostranná hepatektomie), rozšířená lymfadenektomie a resekce ductus choledochus s hepatikojejunostomií nebo v pokročilejších případech hepatopankreatoduodenektomie. Pokud je GBC zjištěn následně po cholecystektomii pro cholelitiázu, je případná rozšířená reoperace vhodná po 4–12 týdnech. U neoperabilního stadia T4 je doporučena paliativní systémová léčba. Ve vybraných případech s malým počtem metastáz je možná terapeutická excize, která nedávno prokázala prodloužení přežití oproti samotné paliativní chemoterapii. Resekce jaterních metastáz neprokázala onkologický přínos. Laparoskopické či robotické operace jsou spojeny s nižším výskytem pooperačních komplikací a srovnatelnými onkologickými výsledky jako otevřená operace.
Chemoterapie se v léčbě GBC využívá v neoadjuvanci pro downstaging před operací u hraničně operabilního nálezu, v adjuvanci u operabilních nádorů nebo jako paliativní léčba u neoperabilních případů. V neoadjuvanci se podává cisplatina + gemcitabin. Adjuvantní chemoterapie či chemoradioterapie je doporučena od stadia T2 a je absolutní indikací u pacientů s vysokým rizikem (zasažením lymfatických uzlin, mikroskopickou infiltrací okrajů resekátu a perineurální nebo vaskulární invazí).
U neresekovatelného onemocnění je preferovanou léčbou 1. linie systémové terapie kombinace gemcitabinu a cisplatiny s durvalumabem či pembrolizumabem. Přidání imunoterapie (durvalumab ve studii TOPAZ-1, pembrolizumab ve studii KEYNOTE-966) k dubletu chemoterapie prodloužilo přežití pacientů a vedlo ke zmírnění bolesti a snížení spotřeby opioidů. Dosud nebyly zjištěny žádné spolehlivé prediktivní markery přínosu imunoterapie. Ve 2. linii je indikován režim FOLFOX nebo irinotekan + 5-fluorouracil.
Z cílené léčby se používá při alteracích genu NTRK larotrektinib či entrektinib, při mutaci BRAFV600E kombinace dabrafenib + trametinib, při vysoké expresi HER2 trastuzumab + pertuzumab nebo trastuzumab deruxtekan, při alteraci genu RET selperkatinib, při alteraci genu FGFR2 multityrosinkinázový inhibitor (např. pemigatinib, infigratinib, futibatinib, derazantinib, erdafitinib, ponatinib), při mutaci EGFR cetuximab či panitumumab a při alteraci genu IDH ivosidenib.
Radioterapie se u GBC obvykle kombinuje s adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapií. Přesná stereotaktická radioterapie zlepšila účinnost a omezila nežádoucí účinky. Dobrou odpověď na radioterapii vykazují pacienti s metastázami v plicích a lymfatických uzlinách. Radiochemoterapie je také doporučená po R1 resekci.
Radikální operace není možná v 70 % případů GBC. I u nemocných s kurativní resekcí jsou časté recidivy. Faktory příznivé prognózy zahrnují věk do 70 let, stadium Tis, T1, T2, R0 resekci, absenci infiltrace lymfatických uzlin, absenci perineurální invaze, lokalizaci tumoru v těle nebo fundu žlučníku, preoperační hladinu bilirubinu ≤ 51 µmol/l (3 mg/dl), absenci akutní cholecystitidy, pooperačních komplikací a časné recidivy a použití multimodální terapie.
Karcinom žlučníku je relativně vzácné onemocnění s tristní prognózou. Obvykle je diagnostikován v pokročilém neoperabilním stadiu, kdy je jedinou terapeutickou možností paliativní systémová léčba. Rozvoj diagnostických možností však dnes umožňuje časnější stanovení diagnózy a rychle se rozvíjejí i možnosti léčby. Novým postupem v 1. linii systémové léčby je kombinace chemoterapie s imunoterapií durvalumabem či pembrolizumabem a na základě genové analýzy lze využít i cílenou terapii. Potřebný je individualizovaný přístup k terapii vycházející z rozhodnutí multidisciplinárního týmu.
(zza)
Zdroje:
1. Pavlidis E. T., Galanis I. N., Pavlidis T. E. New trends in diagnosis and management of gallbladder carcinoma. World J Gastrointest Oncol 2024 Jan 15; 16 (1): 13−29, doi: 10.4251/wjgo.v16.i1.13.
2. World Cholangiocarcinoma (CCA) Day. Global Cholangiocarcinoma Alliance, 2023. Dostupné na: www.globalccaalliance.com/world-cca-day
