Inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFRi), zastoupené cetuximabem a panitumumabem, představují etablovanou součást léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) a jejich přínos je dobře dokumentován u molekulárně správně definované subpopulace pacientů. V posledních letech došlo k významnému posunu v chápání role EGFRi napříč léčebnými liniemi. Stále platí jejich indikace v 1. linii pro skupinu nemutovaných (wt – wild-type) RAS a BRAF nádorů, ovšem množství dat podporuje jejich racionální využití i opakovaně v pozdějších liniích léčby, na základě konceptu rechallenge podmíněného monitorováním mutačního stavu RAS a BRAF v cirkulující nádorové DNA (ctDNA) v plazmě. Současně však přes prohlubující se porozumění mechanismům primární i získané rezistence a integraci s jinými léčebnými metodami zůstává řada otázek spojených s jejich optimálním použitím nedořešená.
V 1. linii terapie neresekabilního mCRC definovaly roli anti-EGFR léčby studie CRYSTAL1 s cetuximabem v kombinaci s FOLFIRI a studie PRIME2 s panitumumabem v kombinaci s FOLFOX, které obě jednoznačně prokázaly přínos těchto modalit proti samotné chemoterapii. Pro oba preparáty existují i studie s opačným páteřním režimem,3, 4 v praxi jsou však tyto kombinace používány méně.
Při srovnání kombinačních režimů s cetuximabem5, 6 či panitumumabem7 oproti stejné kombinaci s bevacizumabem vynikl efekt EGFRi u levostranných nádorů a naopak numericky horší výsledky u pravostranné lokalizace, což potvrdila metaanalýza8 z roku 2017. Odlišnou interpretaci těchto výsledků lze najít v guidelines Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) uvádějících podmínečné použití anti-EGFR léčby i u pravostranných nádorů, pokud je cílem zmenšení nádoru,9 a v doporučeních americké National Comprehensive Cancer Network (NCCN), které striktně uvádějí jako indikaci levostranné tumory.10
Intenzifikace léčby v podobě tripletu FOLFOXIRI + anti-EGFR se na základě menších studií fáze II s cetuximabem11, 12 či panitumumabem13 jevila jako slibná cesta k dalšímu posunu v celkovém přežití, neboť byla spojená s vysokým podílem léčebných odpovědí, časnou odpovědí a větší hloubkou odpovědi. Tyto parametry hrají důležitou roli u podskupiny pacientů se vstupně neresekabilním, typicky na játra limitovaným metastatickým postižením, u něhož může agresivní léčba vést k downsizingu a následné metastazektomii. V běžné klinické praxi tento postup nedoznal širší akceptace vzhledem k výhradám směrem k toxickému profilu FOLFOXIRI s anti-EGFR a byl později zpochybněn většími randomizovanými studiemi, jež nepřinesly přesvědčivé důkazy o nadřazenosti tripletu + anti-EGFR nad zavedenými léčebnými postupy.
Randomizovaná data hodnotící kombinaci cetuximabu s tripletovou chemoterapií jsou limitována prakticky na jedinou studii fáze II DEEPER14, která sice prokázala větší hloubku léčebné odpovědi ve srovnání s bevacizumabem, avšak bez statisticky signifikantního přínosu v parametrech přežití. Obdobné zklamání přinesly výsledky studie TRIPLETE15, 16 s panitumumabem, kde sice finální výsledek celkového přežití favorizoval intenzifikaci režimem mFOLFOXIRI oproti standardnímu mFOLFOX, ovšem za absence zlepšení jakýchkoliv jiných parametrů účinnosti, jakými jsou přežití bez progrese (PFS), celková míra odpovědi (ORR) či délka trvání odpovědi (DoR), tudíž se nejpravděpodobněji jedná o artefakt.
Jinou, v dnešní klinické praxi však doposud nevyužívanou strategii zkoumaly studie srovnávající efektivitu anti-EGFR léčby v základní wt-RAS + BRAF populaci proti populaci pacientů s potvrzenou nepřítomností molekulárních alterací spojených s rezistencí vůči anti-EGFR léčbě. Jedná se o negativní hyperselekci pacientů. Několik menších studií s cetuximabem17 či panitumumabem18, 19 prokázalo lepší parametry účinnosti v hyperselektované skupině pacientů.
Alternativní přístup k negativní hyperselekci pacientů naznačila studie FIRE-420, kde pacienti absolvovali mutační analýzu RAS současně v tkáňovém vzorku a v ctDNA. Právě vstupní vyšetření ctDNA identifikovalo u 13 % účastníků mutaci RAS ve vzorku ctDNA při wt-RAS výsledku testování z tkáně. Protokol studie umožňoval těmto nemocným léčbu cetuximabem v 1. linii, přičemž v této subpopulaci byly pozorovány horší výsledky účinnosti v porovnání s pacienty s wt-RAS dle vyšetření ctDNA (medián PFS 9,0 vs. 11,5 měsíce a medián celkového přežití [OS] 22,1 vs. 33,6 měsíce). Tyto výsledky zatím neovlivnily indikační kritéria anti-EGFR léčby v 1. linii, přičemž důvody snad lze spatřovat v absenci prospektivní validace těchto biomarkerů v randomizovaných studiích, jejich nízké prevalenci a heterogenitě, stejně jako v nejednotnosti definice samotného „hyperselekčního“ panelu. Do budoucna by však širší panely v rámci analýzy na základě sekvenování nové generace (NGS) a souběžné doplnění vstupního ctDNA panelu měly pomoci lépe zmapovat komplexní molekulární profil tumoru a lépe selektovat pacienty, kteří budou profitovat z léčby a nebudou zbytečně vystaveni neúčinné terapii, respektive jejím nežádoucím vedlejším účinkům.
Zcela v opozici vůči negativní hyperselekci je posun anti-EGFR léčby do pozice klíčové komponenty kombinovaných strategií umožňujících překonat biologicky podmíněnou rezistenci nádorů s aktivovanou signální dráhou MAPK. Klasické paradigma vycházelo z předpokladu, že aktivační mutace v genech RAS a BRAF vedou k ligand-independentní aktivaci downstream signalizace a činí inhibici EGFR neúčinnou. Tento model však nepostihoval dynamickou povahu signálních drah.
U mCRC s mutací BRAFV600E se ukázalo, že selhání inhibitorů BRAF v monoterapii je dáno rychlou zpětnou aktivací EGFR, která obnovuje signální dráhu MAPK (mitogenem aktivovaná proteinkináza). Kombinovaná inhibice BRAF a EGFR tak představuje racionální přístup vedoucí k účinnější supresi dráhy. Klinickou validaci tohoto konceptu přinesla studie BEACON,21 která etablovala kombinaci enkorafenibu a cetuximabu jako standard u předléčených pacientů s mutací BRAFV600E. Tato léčba vedla k prodloužení mediánu celkového přežití na 9,0 měsíců oproti 5,4 v kontrolním rameni (poměr rizik [HR] 0,52), čímž potvrdila, že anti-EGFR terapie může být účinná i u biologicky nepříznivých podtypů, pokud je použita ve vhodné kombinaci. Studie BREAKWATER22 hodnotící kombinaci enkorafenibu, cetuximabu a chemoterapie v 1. linii pak přinesla zásadní posun v celkovém přežití pacientů (30,3 měsíce vs. 15,1 v kontrolním rameni).
Analogicky padla bariéra indikace anti-EGFR léčby u mutací KRAS. Adagrasib s cetuximabem v rámci studie KRYSTAL-123 u pacientů s mCRC předléčených nejméně 2 liniemi navodil objektivní odpovědi přibližně u 43 % účastníků, s mediánem PFS kolem 6,9 měsíce a mediánem OS přibližně 16,0 měsíců. Monoterapie adagrasibem byla spojená s ORR 21,4 %, PFS 4,1 měsíce a OS 12,2 měsíce. Tyto výsledky silně naznačují synergický efekt inhibice KRAS a EGFR. Podobné výsledky PFS i OS zaznamenala rovněž monoterapie sotorasibem u předléčených pacientů s mCRC.24 Studie CodeBreaK 101 s kombinací sotorasibu, panitumumabu a FOLFIRI ukazuje budoucnost léčby KRAS-mutovaných nádorů v podobě anti-EGFR + inhibice proteinu KRAS a chemoterapie.25 V současnosti probíhají studie fáze III v 1. i 2. linii léčby mCRC s cetuximabem a panitumumabem u KRASG12C-mutovaných tumorů a studie fáze I a I/II s inhibitory KRASG12D či paninhibitory KRAS u tumorů s mutací KRAS.
Další oblastí použití anti-EGFR léčby, která od svého uvedení do praxe doznala vývoje, je koncept rechallenge terapie. Biologickým podkladem rechallenge je plasticita nádorového genomu. Pod selekčním tlakem anti-EGFR terapie v 1. linii dochází k expanzi minoritních rezistentních klonů, často s mutacemi v dráze MAPK. Nicméně následné období drug holiday od inhibice EGFR v průběhu 2. linie léčby vede u významné části pacientů k postupnému vymizení těchto rezistentních klonů a k opětovné dominanci senzitivního wt-RAS fenotypu.26
Zatímco první pokusy o rechallenge byly založeny na empirickém pozorování a klinickém intervalu od poslední dávky cetuximabu či panitumumabu, zkoumání role tekuté biopsie (ctDNA), které odstartovaly studie CRICKET27 s cetuximabem a studie CHRONOS28 s panitumumabem, nám umožnilo lepší vhled do správné selekce cílové populace k rechallenge. Metaanalýza studií CAVE, VELO, CRICKET a CHRONOS29 sestávající ze vzorku ctDNA 114 pacientů s wt-RAS/BRAF mCRC léčených anti-EGFR rechallenge ukázala ORR 17,5 %, míru kontroly onemocnění (DCR) 72,3 %, medián PFS 4,0 měsíce a medián OS 13,1 měsíce. Nedávno publikované studie – FIRE-430 a PARERE31 – je nutno z hlediska přínosu hodnotit střízlivěji.
FIRE-4 je randomizovaná studie fáze III, která prospektivně hodnotila rechallenge cetuximabem u pacientů s wt-RAS mCRC. Studie měla unikátní dvoustupňový design randomizace. V první randomizaci byli účastníci přiřazeni buď k indukční terapii FOLFIRI + cetuximab pokračující do progrese (rameno A), nebo k přechodu na udržovací terapii 5-fluorouracil (5-FU) + bevacizumab (rameno B). Ve 2. linii protokol vyžadoval režim bez anti-EGFR terapie, minimální odstup od této modality byl stanoven na 4 měsíce. Po druhé progresi byli wt-RAS pacienti (ověření tekutou či tkáňovou biopsií), kteří odpověděli na cetuximabovou indukci, randomizováni buď k léčbě dle uvážení investigátora (rameno A2; n = 42), nebo k rechallenge (FOLF)IRI + cetuximab (rameno B2; n = 45). Primárního cíle studie ovšem nebylo dosaženo: Nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v OS mezi rameny (15,1 měsíce pro physician's choice vs. 17,6 měsíce pro cetuximab rechallenge ; HR 0,84; p = 0,48). PFS bylo také srovnatelné (4,6 vs. 5,8 měsíce; HR 0,91; p = 0,64). ORR byla numericky vyšší v experimentálním rameni (28,9 vs. 11,9 %; poměr šancí [OR] 0,33; p = 0,07), ale DCR byla prakticky identická (60,0 vs. 59,5 %).30
Na výsledky lze pohlížet dvojím způsobem. Optimistický říká, že díky srovnatelným výsledkům s dalšími postupy je rechallenge jednou z léčebných možností, ten méně optimistický je zklamán z absence benefitu v porovnání se standardními postupy. Důležité je, že při podrobnějším pohledu lze důvody spatřovat spíše v designu a provedení studie, nikoli v konceptu rechallenge. K průkazu konceptu studie bylo potřeba zařadit 230 pacientů, zařazeno však bylo pouze 87. Selekce probíhala pouze na základě vzorku tkáně nebo ctDNA hodnoceného na přítomnost mutací RAS, nikoliv mutačního statusu BRAF (!) či jiných molekulárních alterací spojených s rezistencí. Dále lze spekulovat o nedostatečném odstupu od předchozí anti-EGFR terapie; protokol vyžadoval 4 měsíce, některá data ale naznačují potřebu delšího odstupu. Benefit anti-EGFR terapie je u pravostranných nádorů konzistentně nižší než u levostranných, jak dokládá rovněž studie VALENTINO.18 Tento biologický rozdíl přetrvává i při použití negativní hyperselekce na mutace vedoucí k rezistenci vůči anti-EGFR léčbě. Ve světle těchto poznatků nám možná FIRE-4 naznačuje, že pro průkaz benefitu rechallenge je nutná přesnější definice cílové populace, která vedle molekulárního profilu zohlední i stranovost tumoru a délku intervalu bez anti-EGFR léčby.
PARERE31 je dosud největší randomizovaná studie (213 pacientů) zkoumající sekvenční strategii panitumumab následovaný regorafenibem versus opačné pořadí léčby chemorezistentních wt-RAS/BRAF mCRC u pacientů selektovaných podle ctDNA. V rámci sledování, jehož medián činil 31,9 měsíce, nebyl zaznamenán rozdíl v OS mezi rameny (11,7 vs. 11,6 měsíce). Nicméně léčba panitumumabem byla spojena s vyšší ORR (16 vs. 2 %), vyšší DCR (61 vs. 36 %) a delším PFS (4,2 vs. 2,4 měsíce) ve srovnání s regorafenibem, bez ohledu na pořadí v sekvenci.31
Celkově můžeme konstatovat, že přidání rechallenge do léčebné sekvence vedlo nezávisle na pořadí k prodloužení OS – a to je pozitivní zpráva. K designu studie lze poznamenat, že vlastně nezkoumá přínos rechallenge proti standardu léčby – pacienti jsou exponováni panitumumabu v obou ramenech, jen v jiné sekvenci. Mezi liniemi léčby obvykle dochází ke ztrátám pacientů v důsledku zhoršení celkového stavu, a co je zajímavé – terapie panitumumabem či regorafenibem umožnila stejnému podílu pacientů pokračovat v další linii. Regorafenib by v reálné praxi již nebyl považován za adekvátní léčebnou alternativu – tou je dnes kombinace trifluridin/tipiracil + bevacizumab. Lepší PFS a ORR u panitumumabu ztrácejí význam, pokud je celkové přežití v obou ramenech stejné.
V souhrnu je koncept rechallenge anti-EGFR v terapii mCRC nepochybně správnou strategií, nicméně ani po několika letech a studiích doposud nemáme jednoznačnou představu o nejvhodnějším načasování, selekci cílové populace ani o nejvhodnějším režimu.
V rámci managementu terapie CRC zůstala pro anti-EGFR protilátky uzavřena oblast adjuvance. Studie PETACC-832 a N014733 zkoumaly přínos kombinace cetuximabu v kombinaci s režimem FOLFOX v adjuvantní léčbě, avšak neprokázaly žádný přínos ve smyslu zlepšení parametrů PFS či OS. Ani nedávno publikovaná34 post hoc analýza studie PETACC-8 pro subpopulaci nemocných s vyšetřeným panelem PRESSING cíleným na přítomnost mutací spojených s rezistencí vůči anti-EGFR léčbě a se známou lokalizací tumoru nenalezla rozdíl v 5letém přežití hyperselektovaných pacientů s levostrannými nádory (91 vs. 89 %).
Anti-EGFR protilátky si i po více než dvou dekádách od svého uvedení do praxe udržují klíčové postavení v terapii mCRC a jejich terapeutický potenciál se paradoxně rozšiřuje. Překonání bariéry BRAFV600E-mutovaných nádorů kombinací enkorafenibu s cetuximabem a slibné výsledky kombinace inhibitorů KRASG12C s anti-EGFR léčbou ukazují, že role inhibice EGFR přesahuje původní rámec wt-RAS/BRAF mCRC. Koncept rechallenge je biologicky dobře podložen, dosavadní randomizovaná data ze studií FIRE-4 a PARERE však nepřinesla jednoznačný důkaz o jeho nadřazenosti vůči dostupným alternativám; zčásti v důsledku suboptimální selekce pacientů, volby komparátorů i designu studií. Adjuvantní indikace zůstává uzavřena.
Společným jmenovatelem nedořešených otázek, ať už jde o rechallenge, negativní hyperselekci či adjuvanci, je potřeba přesnější molekulární charakterizace nádoru integrující širší mutační panely, monitorování ctDNA a klinické parametry včetně stranovosti tumoru.
MUDr. Stanislav Batko
Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol a Homolka
Literatura:
1. Van Cutsem E., Lenz H. J., Köhne C. H. et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33 (7): 692–700, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4812.
2. Douillard J. Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28 (31): 4697–4705, doi: 10.1200/JCO.2009.27.4860.
3. Qin S., Li J., Wang L. et al. Efficacy and tolerability of first-line cetuximab plus leucovorin, fluorouracil, and oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the open-label, randomized, phase III TAILOR trial. J Clin Oncol 2018; 36 (30): 3031–3039, doi: 10.1200/JCO.2018.78.3183.
4. Carrato A., Abad A., Massuti B. et al.; Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours (TTD). First-line panitumumab plus FOLFOX4 or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple or unresectable liver metastases: a randomised, phase II trial (PLANET-TTD). Eur J Cancer 2017; 81 : 191–202, doi: 10.1016/j.ejca.2017.04.024.
5. Venook A. P., Niedzwiecki D., Lenz H. et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 317 (23): 2392–2401, doi: 10.1001/jama.2017.7105.
6. Heinemann V., von Weikersthal L., Decker T. et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (10): 1065–1075, doi: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4.
7. Rivera F., Karthaus M., Hecht J. R. et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis 2017; 32 (8): 1179–1190, doi: 10.1007/s00384-017-2800-1.
8. Arnold D., Lueza B., Douillard J. Y. et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017; 28 (8): 1713–1729, doi: 10.1093/annonc/mdx175.
9. Cervantes A., Adam R., Roselló S. et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023; 34 (1): 10–32, doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.003.
10. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. National Comprehensive Cancer Network, 2026 Apr 7. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
11. Ychou M., Rivoire M., Thezenas S. et al. Induction chemotherapy (CT) with FOLFIRINOX or FOLFOX/FOLFIRI, plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) (by RAS status), in patients (pts) with primarily unresectable colorectal liver metastases (CRLM): results of the randomized UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP-2) trial. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl. 15): 3535, doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3535.
12. Conca V., Antoniotti C., Bergamo F. et al. Modified FOLFOXIRI plus cetuximab and avelumab as initial therapy in RAS wild-type unresectable metastatic colorectal cancer: results of the phase II AVETRIC trial by GONO. J Clin Oncol 2023; 41 (suppl. 1): S173, doi: 10.1016/j.annonc.2023.04.499.
13. Modest D. P., Martens U. M., Riera-Knorrenschild J. et al. FOLFOXIRI plus panitumumab as first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer: the randomized, open-label, phase II VOLFI study (AIO KRK0109). J Clin Oncol 2019; 37 (35): 3401–3411, doi: 10.1200/JCO.19.01340.
14. Tsuji A., Sunakawa Y., Shiozawa M. et al. Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: the DEEPER trial (JACCRO CC-13). J Clin Oncol 2025; 43 (suppl. 4): 17, doi: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.17.
15. Rossini D., Antoniotti C., Lonardi S. et al. Upfront modified fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan plus panitumumab versus fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin plus panitumumab for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: the phase III TRIPLETE study by GONO. J Clin Oncol 2022; 40 (25): 2878–2888, doi: 10.1200/JCO.22.00839.
16. Conca V., Rossini D., Antoniotti C. et al. Upfront modified FOLFOXIRI plus panitumumab for RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: final results of the phase III TRIPLETE study. J Clin Oncol 2026; 44 (5): 361–369, doi: 10.1200/JCO-25-01337.
17. Ciardiello D., Boscolo Bielo L., Napolitano S. et al. Comprehensive genomic profiling by liquid biopsy portrays metastatic colorectal cancer mutational landscape to predict antitumor efficacy of FOLFIRI plus cetuximab in the CAPRI-2 GOIM trial. ESMO Open 2025; 10 (4): 104511, doi: 10.1016/j.esmoop.2025.104511.
18. Morano F., Corallo S., Lonardi S. et al. Negative hyperselection of patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer who received panitumumab-based maintenance therapy. J Clin Oncol 2019; 37 (33): 3099–3110, doi: 10.1200/JCO.19.01254.
19. Stahler A., Kind A. J., Sers C. et al. Negative hyperselection of resistance mutations for panitumumab maintenance in RAS wild-type metastatic colorectal cancer (PanaMa phase II trial, AIO KRK 0212). Clin Cancer Res 2024; 30 (7): 1256–1263, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3023.
20. Stintzing S., Klein-Scory S., Fischer von Weikersthal L. et al. Baseline liquid biopsy in relation to tissue-based parameters in metastatic colorectal cancer: results from the randomized FIRE-4 (AIO-KRK-0114) study. J Clin Oncol 2025; 43 (12): 1463–1473, doi: 10.1200/JCO.24.01174.
21. Kopetz S., Grothey A., Yaeger R. et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAFV600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2019; 381 (17): 1632–1643, doi: 10.1056/NEJMoa1908075.
22. Elez E., Yoshino T., Shen L. et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2025; 392 (24): 2425–2437, doi: 10.1056/NEJMoa2501912.
23. Yaeger R., Uboha N. V., Klempner S. J. et al. Adagrasib (Ada) + cetuximab (Cetux) for KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): longer follow-up analysis from KRYSTAL-1. J Clin Oncol 2025; 43 (suppl. 4): 131, doi: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.13.
24. Fakih M. G., Kopetz S., Kuboki Y. et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23 (1): 115–124, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00605-7.
25. Strickler J. H., Kuboki Y., Hong D. S. et al. Long-term safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 (phase 1b). J Clin Oncol 2025; 43 (suppl. 16): 3506, doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.350.
26. Parseghian C. M., Loree J. M., Morris V. K. et al: Anti-EGFR resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol 2019; 30 (2): 243–249, doi: 10.1093/annonc/mdy509.
27. Cremolini C., Rossini D., Dell'Aquila E. et al. Rechallenge for patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer with acquired resistance to first-line cetuximab and irinotecan: a phase 2 single-arm clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5 : 343–350, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5080.
28. Sartore-Bianchi A., Pietrantonio F., Lonardi S. et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med 2022; 28 (8): 1612–1618, doi: 10.1038/s41591-022-01886-0.
29. Ciardiello D., Martinelli E., Troiani T. et al. Anti-EGFR rechallenge in patients with refractory ctDNA RAS/BRAF wt metastatic colorectal cancer: a nonrandomized controlled trial. JAMA Netw Open 2024; 7 (4): e245635, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.5635.
30. Weiss L., Heinemann V., Fischer von Weikersthal L. et al. FIRE-4 (AIO KRK-0114): Randomized study evaluating the efficacy of cetuximab re-challenge in patients with metastatic RAS wild-type colorectal cancer responding to first-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab. J Clin Oncol 2025; 43 (suppl. 16): 3513, doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3513.
31. Ciracì P., Germani M., Pietrantonio F. et al. Re-treatment with panitumumab followed by regorafenib versus the reverse sequence in chemorefractory metastatic colorectal cancer patients with RAS and BRAF wild-type circulating tumor DNA: the PARERE study by GONO. Ann Oncol 2026; 37 (1): 79–91, doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.002.
32. Taieb J., Tabernero J., Mini E. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab in patients with resected stage III colon cancer (PETACC-8): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (8): 862–873, doi: 10.1016/S1470-2045(14)70227-X.
33. Alberts S. R., Sargent D. J., Smyrk T. C. et al. Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl. 18): CRA3507, doi: 10.1200/jco.2010.28.18_suppl.cra3507.
34. Ambrosini M., Blons H., Garinet S. et al. Negative hyperselection of patients with stage III colon cancer receiving anti-EGFR-based adjuvant treatment. ESMO Open 2025; 10 (11): 105857, doi: 10.1016/j.esmoop.2025.105857.
