KOMERČNÍ SDĚLENÍ
Karcinom plic je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí v důsledku onkologických onemocnění a má na svědomí více životů než kolorektální karcinom, karcinom prsu a karcinom prostaty dohromady.2 Délka přežití pacientů s NSCLC se prodlužuje, výsledky jsou však nadále neuspokojivé v případě pokročilého onemocnění. 5leté přežití nemocných s metastatickým karcinomem plic dosahuje průměrně pouze 7 %.3
KRASG12C je nejčastější mutací onkogenu KRAS u NSCLC4 a týká se zhruba 13 % pacientů s neskvamózním NSCLC.5 U nemocných s NSCLC s mutací KRASG12C, u nichž selhala nebo přestala účinkovat terapie 1. linie, jsou přitom další možnosti léčby omezené.
Společnost Amgen se v klinickém výzkumu nádorových onemocnění postavila jedné z nejtěžších výzev za posledních 40 let tím, že vyvinula inhibitor KRASG12C – sotorasib (obchodní název Lumakras/Lumykras).
Sotorasib je inhibitor KRASG12C podávaný 1× denně per os. Ve studii fáze II CodeBreaK 100 u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací KRASG12C vykázal sotorasib podíl objektivních odpovědí (ORR) 37 %, medián trvání léčebné odpovědi (DOR) 11,1 měsíce, medián PFS 6,8 měsíce a medián OS 12,5 měsíce při zvládnutelném profilu bezpečnosti.6 Nově publikované 2leté sdružené výsledky studie fáze I/II CodeBreaK 100, které zde shrnujeme, představují zatím zřejmě nejdelší hodnocení léčby inhibitorem KRASG12C.1
CodeBreaK 100 byla multicentrická otevřená studie s jediným ramenem. Primárním sledovaným parametrem studie fáze I byla bezpečnost a snášenlivost, primárním sledovaným parametrem studie fáze II byl ORR, sekundární sledované parametry zahrnovaly DOR, PFS, OS a bezpečnost. Byly sledovány i pozdní nežádoucí příhody nově vzniklé po 1 roce léčby. Výzkumná analýza hodnotila molekulární charakteristiky nádoru, které mohou být spojené s lepší účinností sotorasibu.1
Zařazeno bylo 174 pacientů (48 ve studii fáze I a 126 ve studii fáze II) s mediánem věku 65 let, z nichž 52 % tvořily ženy. Metastázy mělo 97 % pacientů. Medián počtu předchozích linií léčby činil 2, přičemž 83 % pacientů bylo léčeno monoklonálními protilátkami proti PD-L1 nebo PD-1 a chemoterapií na bázi platinových derivátů. Zhruba čtvrtina pacientů měla expresi PD-L1 < 1 %, čtvrtina ≥ 1 %, čtvrtina ≥ 50 % a u čtvrtiny nebyla známa. Medián délky léčby sotorasibem činil 5,6 měsíce (rozmezí 0,2–35,9 měsíce).1
Sotorasib vedl k ORR u 41 %, medián DOR dosáhl 12,3 měsíce, PFS 6,3 měsíce, medián OS 12,5 měsíce a 2leté OS dosáhlo 33 %. Dlouhodobý klinický přínos (PFS ≥ 12 měsíců) byl zjištěn u 23 % pacientů, naopak k časné progresi (PFS ≤ 3 měsíce) došlo u 36 % léčených. Pacienti s časnou progresí měli mírně vyšší výskyt viscerálních metastáz, progresi onemocnění na předchozí terapii a užívali dříve chemoterapii na bázi platinových derivátů i imunoterapii. Dlouhodobý přínos sotorasibu byl zjištěn u všech úrovní exprese PD-L1, u všech úrovní frekvence variantní alely G12C a u části nemocných se somatickou alterací STK11 či KEAP1. Byl také asociován s nižší vstupní hladinou cirkulující nádorové DNA.1
Nežádoucí příhody byly pozorovány u 70 % pacientů, nežádoucí příhody stupně 3 u 20 % a stupně 4 u 1 %. Nedošlo k žádné fatální nežádoucí příhodě. K vysazení vedly nežádoucí příhody u 6 % léčených, k dočasnému přerušení nebo ke snížení dávky u 22 %.1
Nejčastěji se vyskytovaly průjem (30 %) a zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) (obojí 18 %). Déle než 1 rok užívalo sotorasib 45 pacientů a u 24 % z nich se po 1 roce léčby objevila nová nežádoucí příhoda vždy stupně 1–2, kromě 1 případu hemolytické anémie stupně 3 (2 %). U 1 pacienta bylo po 1 roce terapie potřebné snížení dávky sotorasibu.1
Tato dlouhodobá analýza prokázala, že sotorasib podávaný 1× denně v dávce 960 mg má příznivý bezpečnostní profil a vykazuje přetrvávající účinnost u pacientů s NSCLC s mutací KRASG12C.
(zza)
Zdroje:
1. Dy G. K., Govindan R., Velcheti V. et al. Long-term outcomes and molecular correlates of sotorasib efficacy in patients with pretreated KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer: 2-year analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol 2023 Jun 20; 41 (18): 3311−3317, doi: 10.1200/JCO.22.02524.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021; 71 (3): 209−249, doi: 10.3322/caac.21660.
3. Lung Cancer Survival Rates. American Cancer Society, 2021. Dostupné na: www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
4. Arbour K. C., Jordan E., Kim H. R. et al. Effects of co-occurring genomic alterations on outcomes in patients with KRAS-mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2018; 24 (2): 334−340, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1841.
5. Sebastian M., Eberhardt W. E. E., Hoffknecht P. et al.; CRISP Registry Group. KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer: a real-world cohort from the German prospective, observational, nation-wide CRISP Registry (AIO-TRK-0315). Lung Cancer 2021; 154 : 51−61, doi: 10.1016/j.lungcan.2021.02.005.
6. Skoulidis F., Li B. T., Dy G. K. et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med 2021; 384 : 2371−2381, doi: 10.1056/NEJMoa2103695.
7. Canon J., Rex K., Saiki A. Y. et al. The clinical KRASG12C inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature 2019; 575 (7781): 217−223, doi: 10.1038/s41586-019-1694-1.
