Dostupné důkazy nasvědčují tomu, že cílová údolní (trough) hladina faktoru VIII 1 % nemusí být dostatečná v prevenci epizod krvácení u všech osob s hemofilií typu A. Naopak se předpokládá, že dosažení minimální hladiny FVIII ≥ 10 % snižuje roční riziko kloubního krvácení k nulovým hodnotám, a obecně se ví, že míra krvácení u pacientů na profylaktickém režimu klesá se zvyšující se minimální dosaženou hladinou koagulačního FVIII. Cílem klinické studie fáze III bylo ozřejmit efektivitu a bezpečnost profylaxe rurioktokog alfa pegolem založené na farmakokinetice s cílovými údolními hladinami 1–3 % a 8–12 %.
Do prospektivní randomizované otevřené, multicentrické klinické studie fáze III PROPEL byli zahrnuti pacienti ve věku 12–65 let se závažnou hemofilií typu A (hladina koagulačního faktoru VIII < 1 %) s roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 v období 12 měsíců před vstupem do studie.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do referenční skupiny s cílovou údolní hladinou 1–3 % a do skupiny s vyšší cílovou údolní hladinou v rozmezí 8–12 %. Celková doba terapie činila 12 měsíců, přičemž prvních 6 měsíců bylo vyhrazeno jako období pro úpravu terapie. Primárním cílem studie bylo zhodnocení rozvoje či absence krvácivých epizod v druhých 6 měsících studie, mezi sekundární cíle patřilo zhodnocení podílu pacientů, u kterých bylo dosaženo nulového spontánního krvácení a nulového spontánního krvácení do kloubů ve druhých 6 měsících studie.
K terapii bylo randomizováno 115 pacientů (57 v referenční skupině, 58 ve skupině s vyšší údolní hladinou). Všichni pacienti byli mužského pohlaví, medián věku činil 29 let (12–61 let). V porovnání s referenční skupinou byl ve skupině s vyšší údolní hladinou vyšší podíl pacientů s počtem ≥ 4 spontánních krvácení do ≥ 4 kloubů a vyšší podíl pacientů s hemofilickou artropatií. Mezi jednotlivými skupinami nebyl signifikantní rozdíl v reportované fyzické aktivitě.
V rámci FAS (full analysis set) bylo v referenční skupině 42 % pacientů s nulovým výskytem krvácení (95% interval spolehlivosti [CI] 29–55 %) v porovnání s 62 % ve skupině s vyšší údolní hladinou (95% CI 49–75 %). V rámci per protocol analýzy bylo v referenční skupině 40 % pacientů s nulovým výskytem krvácení (95% CI 27–55 %) v porovnání s 67 % ve skupině s vyšší údolní hladinou (95% CI 52–81 %; n = 95; p = 0,015). Obdobné výsledky byly zaznamenány i v parametrech spontánního krvácení a spontánního krvácení do kloubů, s patrnou vyšší účinností terapeutického režimu s vyššími trough hladinami.
Nežádoucí příhody se objevily u 60,9 % pacientů (70/115), závažné nežádoucí příhody u 6 % (7/115). Pouze 1 případ byl vyhodnocen jako spojený s terapií − jednalo se o tranzientní výskyt inhibitoru koagulačního FVIII ve skupině s vyšší údolní hladinou.
Během studie nebyl zaznamenán žádný případ úmrtí, závažné trombotické příhody ani ukončení terapie v důsledku nežádoucích příhod. Profylaxe založená na farmakokinetice byla v obou skupinách považována za účinnou a splnitelnou. Ve skupině s vyšší údolní hladinou nebylo pozorováno žádné nové bezpečnostní riziko.
Z této klinické studie vyplynulo, že vyšší cílová údolní (trough) hladina FVIII v rozmezí 8–12 % může zvýšit podíl osob s hemofilií typu A s nulovým výskytem krvácení, a výsledky tak podtrhují důležitost individualizovaného přístupu k terapii založené na farmakokinetice.
(holi)
Zdroj: Klamroth R., Windyga J., Radulescu V. et al. Rurioctocog alfa pegol PK-guided prophylaxis in hemophilia A: results from the phase 3 PROPEL study. Blood 2021; 137 (13): 1818–1827, doi: 10.1182/blood.2020005673.
