TTP patří mezi trombotické mikroangiopatie. Onemocnění je způsobeno těžkým deficitem metaloproteázy ADAMTS13, která štěpí von Willebrandův faktor (vWF). Deficit vede k akumulaci ultravelkých multimerů vWF a vzniku mikrotrombů bohatých na krevní destičky. Výsledkem je těžká trombocytopenie, hemolytická anémie a orgánová ischémie.
Jedním z dobře známých spouštěčů akutní epizody TTP, která vyžaduje promptní diagnostiku a řešení, je těhotenství. Za přibližně 20−30 % případů TTP v graviditě odpovídá hereditární forma, způsobená mutacemi v obou alelách ADAMTS13. Standardní terapii v tomto případě představuje podávání čerstvě zmražené plazmy (FFP) do normalizace hladiny trombocytů či plazmaferéza. V případě nemožnosti použití této terapie (anafylaktická reakce na plazmu, odmítání krevních derivátů) lze užít plazmatické koncentráty faktoru VIII, obsahující stopové množství ADAMTS13, případně rekombinantní ADAMTS13.
25letá těhotná pacientka s kongenitální TTP (cTTP) byla přijata k prenatální péči. Anamnéza u ní byla následující: cTTP byla diagnostikována v 5 letech při opakovaných přechodných epizodách alterace duševního stavu a ztrátě periferní citlivosti, zjištěná aktivita ADAMTS13 < 5 %, bez inhibitoru, s potvrzenými genetickými mutacemi v exonu 24 a 26 ADAMTS3. Po 7 letech chronické infuzní terapie FFP pacientka rozvinula anafylaktickou reakci na plazmu, a byla tedy převedena na každotýdenní transfuze plazmatického derivátu faktoru VIII (FVIII) s reziduální aktivitou ADAMTS13. Před nynějším těhotenstvím prodělala spontánní potrat v I. trimestru.
Při druhém těhotenství byl pravidelně monitorován pacientčin krevní obraz, proto když v 31. týdnu došlo k poklesu trombocytů na 99 × 109/l, zareagovalo se navýšením podávání plazmatického derivátu FVIII na 2× týdně. Následně došlo k normalizaci hladiny destiček.
Ve 35. týdnu byla pacientka přijata na pohotovosti pro difuzní bolesti břicha, oboustrannou bolest v boku a tmavě hnědou moč. Normální hodnoty jaterních testů, normotenze, elevace D-dimerů (11,42 μg/ml) a trombocytopenie (10 × 109/l) svědčily pro akutní exacerbaci cTTP. Frekvence podávání plazmatického derivátu FVIII byla navýšena na každých 12 hodin, nicméně po 36 hodinách terapie se hladina trombocytů zvedla jen málo. Urgentní císařský řez nepřicházel v úvahu a historie anafylaktické reakce na plazmu nedávala mnoho možností; proto se po zvážení všech rizik a přínosů a se souhlasem pacientky přistoupilo k podání rekombinantního ADAMTS13.
Zvolená dávka byla vzhledem k závažným projevům maximální: 40 U/kg denně, dokud nedošlo k navýšení počtu trombocytů na > 100 × 109/l. Následovala indukce vaginálního porodu, při kterém došlo k rozvinutí známek plicního edému a labilního krevního tlaku se suspekcí na preeklampsii. Porod i přesto proběhl bez dalších komplikací, nález na placentě odpovídal maternální vaskulární malperfuzi při preeklampsii a TTP. Krátce po porodu byla snížena dávka rekombinantního ADAMTS13 na 20 U/kg, poté na 15 U/kg denně. Novorozeně bylo pro nedonošenost přijato na neonatologické oddělení, kde se u něj následně rozvinula žloutenka s nutností fototerapie; nebyla však přisuzována použití rekombinantního ADAMTS13.
Pacientka byla 3. den po porodu propuštěna a převedena na 40 U/kg rekombinantního ADAMTS13 týdně během šestinedělí s následným prodloužením na podávání každý druhý týden v rámci profylaxe. Novorozeně bylo bez dalších komplikací propuštěno do domácí péče 22. den od porodu a nadále prospívá.
Přestože data pro použití rekombinantního ADAMTS13 v těhotenství jsou limitována, byla tato terapie úspěšně použita v případě závažné akutní cTTP s následným rapidním zlepšením klinického stavu i laboratorních parametrů, bez nežádoucího vlivu na pacientku či novorozeně. Nicméně je zapotřebí další výzkum bezpečnosti rekombinantního ADAMTS13 v graviditě.
(jala)
Zdroje:
1. Dadoun S., Adam K., Hensch L et al. Recombinant ADAMTS13: an effective rescue therapy for acute cTTP during pregnancy. Blood Adv 2024 Jul 23; 8 (14): 3718−3720, doi: 10.1182/bloodadvances.2024013265.
2. SPC Adzynma. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/adzynma-epar-product-information_cs.pdf
