Hlavním léčebným režimem pro pacienty bez delece/mutace TP53 v dobrém stavu nadále zůstává FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), který na rozdíl od režimů venetoklax + obinutuzumab, ibrutinib + venetoklax, akalabrutinib + obinutuzumab, ibrutinib a zanubrutinib má úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění (ZP) a není nutno o ni žádat revizního lékaře.
U pacientů s významnými komorbiditami (dle Cumulative Illness Rating Scale /CIRS/ > 6) nebo s poruchou funkce ledvin je hlavním hrazeným režimem venetoklax + obinutuzumab. Na základě výsledků randomizované studie CLL13 lze tento režim použít i pro pacienty bez významných komorbidit (CIRS ≤ 6), kde ale nemá t.č. stanovenou úhradu. Vysoce účinnou terapeutickou alternativou je kombinace ibrutinib + venetoklax, která ale rovněž nemá t.č. stanovené úhradové podmínky.
Další hrazenou léčebnou možností je pak obinutuzumab + chlorambucil, a to především v případě mutace IGHV. Využít lze také nehrazené režimy zmíněné výše: akalabrutinib + obinutuzumab, ibrutinib, zanubrutinib, ibrutinib + venetoklax.
U pacientů s přítomností delece 17p a/nebo mutace TP53 je doporučováno kontinuální podávání inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) − ibrutinibu, akalabrutinibu či zanubrutinibu. V případě vyššího kardiovaskulárního rizika jsou preferovány dva posledně jmenované.
Vedle BTKi lze u těchto pacientů použít režim venetoklax + obinutuzumab, případně ibrutinib + venetoklax (bez úhrady ze ZP).
Výběr vhodného režimu u pacientů s relapsem CLL záleží na mnoha faktorech:
U pacientů s pozdním relapsem (léčebná odpověď > 3 roky) lze zopakovat použitý režim. U režimů s venetoklaxem není aktuálně jednoznačně stanovena minimální délka trvání léčebné odpovědi, nicméně se předpokládá, že by mělo jít alespoň o 1−2 roky. Pokud byla odpověď kratší nebo došlo k progresi na terapii venetoklaxem, případně bylo nutno terapii ukončit pro toxicitu, pak jsou hlavní možností inhibitory BTK.
U režimů s BTKi záleží na důvodu ukončení terapie. Šlo-li o vysazení pro nežádoucí účinky, lze použít režim s alternativním BTKi. V případě, že se jednalo o progresi při terapii, je hlavní léčebnou možností režim venetoklax + rituximab. Eventuálně lze zvážit kontinuální podávání venetoklaxu (aktuálně bez úhrady ze ZP).
Rozhodujeme-li se u pacienta s delecí 17p a/nebo mutací TP53, je preferovanou možností kontinuální podávání BTKi, pokud jím již nebyl předléčen, nebo kombinace venetoklax + rituximab. Ta skýtá několik výhod pro 2. linii u zrelabovaných či refrakterních pacientů na chemoimunoterapii: Má vysokou účinnost ve smyslu častého dosažení nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (MRN). Navíc je léčba venetoklaxem omezena na 2 roky oproti BTKi, kde je nutné dlouhodobé kontinuální podávání do progrese (či nepřijatelné toxicity), což zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků, poklesu compliance s terapií a selekce rezistentního klonu.
Kontinuální podávání venetoklaxu v monoterapii lze zvážit u pacientů po selhání BTKi, a to zejména v případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53.
Pokud není vhodné nasazení BTKi či venetoklaxu, pak lze využít režim idelalisib + rituximab, v některých případech také režim RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexamethason), zejména při současné autoimunitní cytopenii, nebo alemtuzumab (v Česku dostupný jen v rámci specifického léčebného programu).
Doporučení u prognostických vyšetření se výrazně nemění. Nově byla zjištěna klinická relevance i u minoritních klonů s mutacemi TP53 zjistitelných pomocí sekvenování nové generace (NGS). NGS by mělo být preferováno proti klasickému Sangerovu sekvenování.
Nedávno publikované výsledky studií CLL14 a MURANO podporují postavení venetoklaxu v léčbě CLL. Zatímco multicentrická randomizovaná studie CLL14 hodnotila režim venetoklax + obinutuzumab (Ven+O) oproti obinutuzumabu + chlorambucilu v léčbě 1. linie, randomizovaná studie MURANO se soustředila na porovnání režimů venetoklax + rituximab (Ven+R) vs. bendamustin + rituximab (BR) u relabovaných či refrakterních onemocnění; v obou případech šlo o fixní dobu podávání venetoklaxu.
V případě studie CLL14 bylo po 5 letech od ukončení léčby Ven+O v remisi 53,1 % pacientů, u 65,2 % pak nebylo nutné zahájit další linii. U pacientů s relabovanou či refrakterní CLL studie MURANO prokázala delší dobu celkového přežití pacientů s režimem Ven+R oproti režimu BR. V případě nutnosti opakování režimu Ven+R při relapsu pak tato terapie vykazovala vysokou celkovou odpověď s možností dosažení nedetekovatelné MRN.
(jala)
Zdroje:
1. Špaček M., Šimkovič M., Pospíšilová Š. a kol. Kapitola 7: Chronická lymfocytární leukémie. In: Červená kniha. Léčebné postupy v hematologii 2023. Česká hematologická společnost ČLS JEP, 23. 10. 2023. Dostupné na: www.hematology.cz/wp-content/uploads/2023/10/07-Chronicka_lymfocytarni_leukemie-verze-01-2023.pdf
2. Móciková H. Dlouhodobé výsledky podání venetoklaxu s anti-CD20 protilátkou v časově omezené délce léčby. Acta Medicinae 2023; 12 (11−13): 111−114.
