Hlavním mechanismem buněčné smrti fyziologických i maligních buněk je apoptóza. K zahájení této programované buněčné smrti vedou dvě hlavní cesty – vnější dráha aktivovaná tzv. receptory smrti (např. TNF) a vnitřní dráha aktivovaná obvykle buněčným stresem. Indukce těchto drah aktivuje kaspázy, enzymy, které poté štěpí klíčové buněčné komponenty, což vede k buněčné smrti.
Jeden z klíčových procesů vnitřní dráhy je striktně regulován proteiny z rodiny BCL-2, jež zahrnuje jak proapoptotické faktory, tak i antiapoptotické proteiny podporující přežití, mezi které patří například Bcl-2, Bcl-XL a Mcl-1. Ty jsou často nadměrně exprimovány v nádorových tkáních, což maligním buňkám umožňuje lepší přežití a zvyšuje jejich rezistenci k protinádorové léčbě. Je známo, že nadměrná exprese Bcl-2 vede u mnoha typů nádorů typů k rezistenci vůči radio - i chemoterapii a genotoxickému stresu. Na druhou stranu lze tohoto jevu také využít k selektivnímu cílení terapie právě na tyto buňky.
Velmi účinný přístup k cílení na antiapoptotické faktory rodiny BCL-2 se soustředil na design molekul, které se s vysokou afinitou vážou do hydrofobních žlábků těchto proteinů. Prvním z inhibitorů selektivních přímo pro protein Bcl-2 byl venetoklax, který při výzkumu vykázal významnou aktivitu s rychlým nástupem účinku u mnoha modelů nádorových onemocnění.
Během pilotních studií venetoklaxu v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) se ukázalo, že u většiny pacientů se špatnou prognózou bylo dosaženo klinické odpovědi na léčbu a 15měsíčního přežití bez progrese onemocnění dosáhlo 69 % pacientů s refrakterní CLL léčených monoterapií 400 mg venetoklaxu 1× denně.
V Česku je nyní venetoklax hrazen v kombinačním režimu s rituximabem u dospělých pacientů s relabovanou či refrakterní CLL, kteří jsou refrakterní na poslední léčbu nebo u nich došlo k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby, nejsou po relapsu nejsou vhodní na chemoimunoterapii, případně mají prokázanou mutaci TP53 nebo del17p.
Od 1. 8. 2021 bude možné venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem předepisovat s plnou úhradou v 1. linii léčby CLL, a to pacientům s komorbiditami, v jejichž důsledku nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. U těchto pacientů je současnou standardní hrazenou léčbou kombinace chlorambucilu s obinutuzumabem či rituximabem nebo režim bendamustin + rituximab.
Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem byl v rámci klinické studie fáze III u pacientů s CLL a přidruženými onemocněními neumožňujícími léčbu fludarabinem v 1. linii léčby velmi účinný − 2letého přežití bez progrese onemocnění dosáhlo 88,2 % pacientů oproti 64,1 % ve skupině léčené kombinací chlorambucil + obinutuzumab.
Inhibitor proteinu Bcl-2 venetoklax vykázal v kombinaci s obinutuzumabem, protilátkou proti antigenu CD20, vysokou účinnost u dosud neléčených pacientů s CLL, jejichž komorbidity neumožňují léčbu fludarabinem v plné dávce. V Česku proto bude nově hrazen i v této indikaci a úhrada léčby bude probíhat do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity.
(este)
Zdroje:
1. Hafezi S., Rahmani M. Targeting BCL-2 in cancer: advances, challenges, and perspectives. Cancers (Basel) 2021; 13 (6): 1292, doi: 10.3390/cancers13061292.
2. Souhrn k 3. hodnoticí zprávě přípravku Venclyxto. SÚKL, 3. 6. 2021. Dostupné na: www.sukl.cz/file/96155_1_1
