#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Význam fixních kombinací na poli kardiovaskulární prevence aneb možnost léčit dvě diagnózy jednou tabletou


Importance of fixed-dose combinations in cardiovascular prevention: the possibility of treating two diagnoses with a single pill

In the care of a cardiovascular risk patient there is certainly a more frequent situation in which we try to influence several risk factors at the same time. Treatment of a single self-occurring risk factor is rather an exception. In most cases, we need to intervene with more risk factors, often involving combination therapy, which can achieve the desired goals more quickly and reliably. However, with the number of tablets taken by the patient, the patient’s willingness to take long-term and correct use decreases, which has a significant impact on the effectiveness of therapy and the development of individual cardiovascular risk. In an effort to control all risk factors for cardiovascular disease, there is a growing need to extend the availability of fixed drug formulations to suit the patient’s ease of use and suitably formulated with varying dose grades to meet the needs of our attending physicians. With regard to the fact that early intervention of risk factors brings greater benefits than deferred, we are looking for appropriate ways to manage it. The current intervention of arterial hypertension and dyslipidemia with safe and proven drugs seems to be one of the ways to further improve the results of the prevention of cardiovascular diseases. The new fixed combination of atorvastatin with perindopril, which is entering the Czech market right now, appears to be in many ways an ideal “tablet for cardiovascular prevention”.

Keywords:

hypertension – cardiovascular risk – dyslipidemia – prevention – single pill combination – synergy


Autoři: Eva Tůmová;  Michal Vrablík
Působiště autorů: Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2019; 65(12): 809-814
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

V rámci péče o kardiovaskulárně rizikového pacienta je v současné době jistě častější situace, kdy se pokoušíme tera­peuticky ovlivnit více rizikových faktorů současně. Léčba jediného samostatně se vyskytujícího rizikového faktoru je spíše výjimkou. Většinou musíme léčbou ovlivnit více rizikových faktorů, a proto nezřídka volíme léčbu kombinační, kterou lze rychleji a s větší spolehlivostí dosáhnout požadovaných cílů. S počtem tablet užívaných pacientem ovšem klesá i jeho ochota léčbu dlouhodobě a správně užívat, což má nemalý dopad na efektivitu terapie a vývoj individuálního kardiovaskulárního rizika. Ve snaze kontrolovat všechny rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění sílí potřeba rozšířit dostupnost přípravků fixních kombinací léčiv, jež by svou jednoduchostí užívání vyhovovaly pacientovi a vhodným složením s různým odstupňováním dávky léčivých přípravků plnily požadavky nás ošetřujících lékařů. S ohledem na fakt, že časná intervence rizikových faktorů přináší výraznější benefity nežli odložená, hledáme vhodné způsoby, k jejímu vedení. Současná intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie pomocí bezpečných a osvědčených léčiv se jeví jako jedna z cest dalšího zlepšení výsledků prevence kardiovaskulárních onemocnění. Nová fixní kombinace atorvastatinu s perindoprilem, která vstupuje na český trh právě nyní, se jeví jako v mnoha směrech ideální „tableta pro kardiovaskulární prevenci“.

Klíčová slova:

dyslipidemie – fixní kombinace – hypertenze – kardiovaskulární riziko – prevence – synergie

Úvod

Kardiovaskulární riziko se s přibývajícími rizikovými faktory u jednoho pacienta nesčítá, ale násobí, dochází tedy k exponenciálnímu nárůstu individuálního rizika a výrazné progresi aterosklerózy. Tento fakt byl prokázán již v roce 2003 studií INTERHEART [1], která dokumentovala zvýšení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod u pacienta s pouhou arteriální hypertenzí přibližně 2násobně, pacienti s dyslipidemií měli toto riziko přibližně 3,3krát vyšší. Pokud měl jedinec kombinaci arteriální hypertenze a dys­lipidemie, jeho KV riziko bylo 6násobně vyšší ve srovnání se zdravou kontrolou. Jestliže našemu modelovému pacientovi dále přisoudíme diabetes a nikotinizmus, vzroste u něj riziko KV příhody dokonce 40krát. Tento extrémně rizikový jedinec, bohužel, není v běžné populaci raritou. Naším cílem je takové osoby vyhledávat a adekvátně léčit. V klinické praxi se málokdy setkáme s pacientem, který by měl pouze jeden rizikový faktor aterosklerózy. Kumulaci těchto rizik typicky vídáme u osob s metabolickým syndromem a inzulinovou rezistencí. Především tito pacienti nezbytně potřebují komplexní léčbu sestávající z režimových opatření a kombinované farmakoterapie. Klasifikaci kardiovaskulárního rizika uvádí tab. 1.

Tab. 1. Kategorie kardiovaskulárního rizika. Upraveno podle [2]
Kategorie kardiovaskulárního rizika. Upraveno podle [2]
ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění AKS – akutní koronární syndrom AP – angina pectoris CABG – aortokoronární bypass/coronary artery bypass graft CKD – chronické onemocnění ledvin/chronic kidney disease CMP – cévní mozková příhoda CT – výpočetní tomografie/ computed tomography í DM – diabetes mellitus eGFR – odhadovaná glomerulární filtrace/estimated glomerular filtration rate FH – familiární hypercholesterolemie IM – infarkt myokardu KVO – kardiovaskulární onemocnění LDL-C – cholesterol o nízké hustotě/low-density lipoprotein cholesterol PCI – perkutánní koronární intervence RF – rizikový faktor SCORE – Systematic Coronary Risk Estimation T-C – celkový cholesterol/total cholesterol TIA – tranzitorní ischemická ataka TK – tlak krve

Současné ovlivnění arteriální hypertenze a dyslipidemie

Klinicky významného snížení kardiovaskulárního rizika lze dosáhnout pouze léčebným ovlivněním více rizikových faktorů současně. Arteriální hypertenze a dyslipid­emie se ve svém negativním účinku na kvalitu cévní stěny vzájemně potencují – hypertenze prokazatelně ovlivňuje kvalitu lipoproteinů, čímž narůstá jejich atero­genicita (např. roste podíl oxidovaných LDL částic a produkce volných kyslíkových radikálů), dyslipidemie se může cestou navození endoteliální dysfunkce klesající produkcí vazorelaxancií podílet na zvyšování krevního tlaku [3,4]. Z praxe víme, že současný výskyt arteriální hypertenze a dyslipidemie je velice častou situací. Studie srovnávající léčbu hypertoniků v primární péči a na specializovaném pracovišti pražského IKEM hodnotila také výskyt další rizikových faktorů a konstatovala, že dyslipidemie se vyskytovala u 94,7 % mužů a u 93,7 % žen trpících hypertenzí [5]. Lze tedy konstatovat, že valná většina z téměř 2 milionů hypertoniků v České republice má současně dyslipidemii.

Z mnoha skupin antihypertenziv máme klinické důkazy příznivého vlivu antihypertenzní léčby na progresi atero­sklerózy především u inhibitorů renin-angiotenzin-aldo­steronového systému. Tyto preparáty nejenže zlepšují funkce endotelu, ale také příznivě ovlivňují distenzibilitu tepen, a jsou dokonce schopné zpomalit zvětšování aterosklerotického plátu [6,7]. ACE inhibitory snižují degradaci bradykininu, který je jednak zodpovědný za nežádoucí účinky této lékové skupiny, na druhou stranu zvyšuje biologickou dostupnost oxidu dusnatého, čímž zprostředkovává vazodilataci a zlepšuje endoteliální funkce [8].

Zaměříme-li se na současnou antihypertenzní a hypo­lipidemickou léčbu a její efekt na kvalitu cévní stěny, nelze nezmínit pilotní studii AVALON [9], jejíž autoři sledovali působení kombinační léčby amlodipinem a atorvastatinem na funkce tepen různého kalibru. Dokumentovali de facto shodný efekt obou terapií, ovšem v rozdílných lokalitách tepenného řečiště – zatímco amlodipin zlepšoval poddajnost velkých tepen, atorvastatin byl zodpovědný za tento účinek u arterií malého průsvitu. Proto nepřekvapí, že nejlepší vliv na endoteliální funkce byl zaznamenán u jedinců léčených oběma látkami současně. Dat z klinických studií potvrzujících vliv této kombinační léčby na redukci KV rizika je mnoho a nemusíme pátrat ani nijak daleko – slovenští autoři po dobu 12 týdnů sledovali 1 406 pacientů léčených fixní kombinací amlodipinu s atorvastatinem a popsali pokles KV rizika (pomocí tabulek SCORE) z 9,21 % na 4,7 % [10]. Rozšíření současně užívaných účinných látek o perindopril přináší další významný efekt. Autoři studie ASCOT [11] přidali k léčbě amlodipinem a atorvastatinem ještě perindopril, což přineslo další pokles KV rizika celkem o 50 % ve srovnání s jedinci léčenými tehdy konvenční antihypertenzivní medikací (založenou na betablokátoru v kombinaci s tiazidovým diuretikem) a placebem místo atorvastatinu. Trojkombinací amlodipin-atorvastatin-perindopril bylo léčeno více než 4 000 pacientů v našich podmínkách v rámci projektu ATRACTIV [12], který přinesl srovnatelné výsledky a potvrdil významný kardiovaskulární benefit této léčby. Tyto výsledky potvrdily favoritní místo inhibitorů ACE v první linii léčby arteriální hypertenze a ukázaly, že jejich kombinace se statinem (konkrétně atorvastatinem) přináší přídatné benefity.

Jak snižovat riziko? Bez zbytečných odkladů!

Ideální scénář představuje situace, kdy odchylky zachytíme ještě před rozvojem ireverzibilních aterosklerotických změn a bezodkladně intervenujeme. Zejména u mladších pacientů můžeme očekávat dobrý efekt režimové změny, samozřejmě za předpokladu, že se jí podaří prosadit. Vysoká pohybová aktivita a dieta respek­tující „antisklerotické“ zásady od dětství jsou z hlediska populace bezpochyby nejlepší způsoby, jak ateroskleróze předcházet. Prosadit režimovou změnu není snadné u mladších, ve vyšším věku to bývá ještě podstatně horší. Přitom režimová opatření naplňují jeden ze zásadních předpokladů úspěchu, kterým je současná intervence všech ovlivnitelných rizik. Faktem tedy zůstává, že většina pacientů s dyslipidemií a arteriální hypertenzí nakonec potřebuje farmakologickou léčbu. Její indikaci bychom při neúspěchu nefarmakologických opatření neměli odkládat. Intenzita režimových opatření nutná k dosažení významné změny lipidogramu nebo hodnot krevního tlaku je pro řadu i dobře spolupracujících pacientů nedosažitelná. A v takové situaci je čas na změnu přístupu k léčbě a její iniciaci. Neměli bychom několik let zahájení podávání farmakoterapie odkládat. Nezbytným předpokladem je souhlas pacienta, který se často bude „tabletě“ bránit. Jako argument může posloužit demonstrace nedostatečného efektu režimových opatření a vysvětlení principu, že i relativně malá změna v úrovni kontroly cholesterolemie nebo krevního tlaku ale po dlouhou dobu, mění celoživotní riziko zásadním způsobem. Připomeňme stále platný princip: 10% snížení hladiny krevního tlaku a současný 10% pokles cholesterolemie vede ke snížení rizika ASKVO o 45 % [13].

Adherence k léčbě jako rozhodující faktor

Časná identifikace rizikového pacienta a brzká intervence rizikových faktorů je stále základem péče o naše pacienty. Pilířem léčby zůstává adekvátní úprava životního stylu a již v této fázi se velmi často setkáváme s nedostatečnou kompliancí pacientů. Pokud režimovými a dietními opatřeními nedosáhneme požadovaných (a stále ambicióznějších) cílových hodnot (tab. 2), musíme zvolit vhodnou farmakologickou léčbu.

Tab. 2. Cílové hodnoty lipidogramu. Upraveno podle [2]
Cílové hodnoty lipidogramu. Upraveno podle [2]
LDL-C – LDL-cholesterol non-HDL-C – non-HDL-cholesterol apoB – apolipoprotein B

Primární cílová hodnota je stanovena pro LDL-C. Za sekundární cíle léčby označujeme non-HDL-C a apoB. Hladiny triglyceridů a HDL-C jsou nadále považovány za důležité modulátory rizika, ne však léčebné cíle.

Naprostou nezbytností při indikaci terapie je věnovat dostatečný prostor rozhovoru s pacientem. Alespoň základní vysvětlení patogeneze aterosklerózy a její dopady na rozvoj KV příhod, včetně vlivu ordinované terapie, jsou nepodkročitelným minimem. Čas věnovaný této diskusi se nám u vybraných pacientů vrátí v podobě důvěry v náš postup a poctivého užívání léčby. I přes velkou snahu předat pacientům zásadní myšlenky preventivní terapie býváme, bohužel, často neúspěšní a víme z nespočtu průzkumů, že adherence k preventivní léčbě bývá mezi obecnou populací jednou z nejhorších. Pokud pečujeme o jedince s několika rizikovými faktory aterosklerózy současně, situace je o to složitější. Samotná léčba arteriální hypertenze a dyslipidemie, tedy pouze dvou rizikových faktorů, vyžaduje často podávání i 5 účinných látek. V takovém případě se skutečně často potýkáme se špatnou adherencí k léčbě, jakkoli správně indikované, což výrazně limituje její žádoucí pozitivní efekt.

Dlouhodobé správné užívání racionálně volené farmakoterapie se snažíme podpořit jednak věnováním dostatečného prostoru rozhovoru s pacientem a jednak vytvořením vhodných podmínek k lepší spolupráci pacientů. Zásadní je pokusit se dle individuální odpovědi volit dobře tolerovanou léčbu, kterou při dobrém efektu a toleranci lze podávat ve formě fixní kombinace kdykoli, kdy se takováto fixní varianta nabízí. Omezení počtu tablet užívaných pacientem se bezesporu promítá do zlepšení adherence a potažmo lepších výsledků a účinnosti léčby než při terapii stejnými lékovými skupinami odděleně [10]. Zásadní výhodu z hlediska adherence představuje současné zahájení intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie. Zdá se, že pacient lépe rozumí potřebě udržovat krevní tlak v požadovaných hladinách, ale význam snižování hladin aterogenních lipidů tak pevnou pozici nemá. Bylo zjištěno, že při současném zahájení farmakoterapie antihypertenzivem a statinem stoupá šance udržení dlouhodobé dobré adherence o třetinu [14].

V posledních letech máme k dispozici stále více tablet s fixní kombinací kardiovaskulárně protektivních léků – nejen etablovanou fixní kombinaci antihypertenziv (již delší dobu k dispozici fixní kombinace 2 účinných látek – např. ACEI/AT1 blokátor + tiazidové diuretikum, ACEI + indapamid, ACEI/AT1 blokátor + blokátor kalciových kanálů, betablokátor + blokátor kalciových kanálů; ale také 3 účinných látek – perindopril + amlodipin + indapamid), ale stále přibývajících variant hypolipidemik, anti­diabetik a v poslední době také kombinace 2 rozdílných účinných látek k ovlivnění různých rizikových faktorů. Již několik let s úspěchem využívané fixní kombinaci atorvastatinu s amlodipinem, letos přibývá nová fixní kombinace atorvastatinu a perindoprilu. Farmakologické předpoklady má tato fixní kombinace ideální: obě účinné látky mají dlouhý biologický poločas, velice dobrou snášenlivost a především synergickou účinnost z hlediska výsledného kardiovaskulárně protektivního efektu.

Bezpečnost a tolerance především

Zejména u mladších asymptomatických nositelů rizikových faktorů, jimž nabízíme farmakologickou léčbu, bychom měli volit osvědčená léčiva s dobrým bezpečnostním profilem. Adherence k léčbě a ochota užívat lék, který pacientovi dosud zcela bez problémů způsobí obtíže, jistě nebude velká. Proto vybíráme farmaka s nízkým výskytem nežádoucích účinků a věnujeme pozornost těm, které se případně objeví. I přes všechnu negativní mediální pozornost nežádoucím účinkům statinů je nadále považujeme za jedny z nejbezpečnějších léčiv užívaných ve vnitřním lékařství. Z hlediska intervence arteriální hypertenze se léky první volby jeví blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron, jejichž bezpečnostní profil je také velmi dobrý.

Euvascor nová fixní kombinace pro kardiovaskulární prevenci

Na český trh se aktuálně dostává další fixní kombinace léčiv sloužící k intervenci dvou nejdůležitějších a nejčastějších rizikových faktorů aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Přípravek Euvascor obsahující 5 až 10 mg perindoprilu a atorvastatin v dávkách 10 až 40 mg vhodně rozšiřuje dosavadní portfolio léčiv. Obsažené účinné látky není třeba představovat. Nejenže patří k vůbec nejlépe dokumentovaným, ale také k nejčastěji používaným v klinické praxi. Dokumentace z klinických studií obsahuje i jednoznačné údaje o synergickém působení kombinace atorvastatin + perindopril na úrovni cévní stěny (zpomalení progrese atero­sklerózy, zamezení růstu plátu a jeho stabilizace) i na úrovni sledovaných klinických ukazatelů (ovlivnění výskytu příhod i mortality). Euvascor se zdá velmi vhodný jako součást zahajovací strategie u nově zachycených pacientů, ale najde své využití i v komplexnějších lékových schématech u polymorbidních nemocných. Může sloužit i k dosažení požadovaných dávek různých složek více fixních kombinací (titrace dávky perindoprilu k maximu při zachování nižších dávek ostatních složek fixní kombinace). V každém případě se jedná o účinné a vítané obohacení léčebných možností.

Doručeno do redakce 19. 11. 2019

Přijato po recenzi 27. 11. 2019

prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

michal.vrablik@vfn.cz

Centrum preventivní kardiologie. III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz


Zdroje
  1. Yusuf S, Haewken S, Ounpuu S et al. [INTERHEART Study Investigators]. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937–952. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S0140–6736(04)17018–9>.
  2. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. [ESC Scientific Document Group]. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019; pii: ehz455. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455>.
  3. Nickenig G. Should angiotensin II receptor blockers and statins be combined? Circulation 2004; 110(8): 1013–1020. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1161/01.CIR.0000139857.85424.45>.
  4. Nickenig G, Harrison G. The AT(1)-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis: Part I: Oxidative stress and atherogenesis. Circulation 2002; 105(3): 393–396. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1161/hc0302.102618>.
  5. Jozífová M, Cífková R, Lánská V et al. Porovnání léčby hypertenze a rizikového profilu hypertoniků v obecné populaci a na specializovaném pracovišti. Cor Vasa 2003; 45: 533–541.
  6. Tropeano AI, Boutouyrie P, Pannier B et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006; 48(1): 80–86. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1161/01.HYP.0000224283.76347.8c>.
  7. Bruining N, de Winter S, Roelandt JR et al. [EUROPA/PERSPECTIVE Investigators]. Coronary calcium significantly affects quantitative analysis of coronary ultrasound: importance for atherosclerosis progression/regression studies. Coron Artery Dis 2009; 20(6): 409–414. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1097/MCA.0b013e32832fa9b8>.
  8. Golias Ch, Charalapopoulos A, Stagikas D et al. The kinin systém – bradykinin: biological effects and clinical implications. Multiple role of the kinin systém – bradykinin. Hippokratia 2007; 11(3): 124–128.
  9. Messerli FH, Bakris GL, Ferrera D et al. [AVALON Investigators]. Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8(8): 571–581. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1111/j.1524–6175.2006.05636.x>.
  10. Hatala R, Pella D, Hatalová K, Šidlo R. Optimization of blood pressure treatment with fixed-combination perindopril/amlodipine in patients with arterial hypertension. Clin Drug Investig 2012; 32(9): 603–612. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2165/11634530–000000000–00000>.
  11. Sever P, Dahlof B, Poulter N et al. [ASCOT Steering Committee Members]. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27(24): 2982–2988. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1093/eurheartj/ehl403>.
  12. Vrablík M, Freiberger T, Lánská V et al. Projekt Atractiv: zlepšení kardiovaskulární prevence v podmínkách primární péče v České republice. Vnitr Lek 2008, 54(12): 1131–1139.
  13. Emberson J, Whincup P, Morris R et al. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardio­vascular disease. Eur Heart J 2004; 25(6): 484–491. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.ehj.2003.11.012>.
  14. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005; 165(10): 1147–1152. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1001/archinte.165.10.1147>.
Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 12

2019 Číslo 12
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#