Klinický přínos nových bazálních analog inzulinu


Clinical contribution of new basal analogue insulin

Chronic long term hyperglycemia plays a key role in the pathogenesis of micro and macrovascular complications. The UKPDS study and its further analysis has proved that reduction of the value of glycated hemoglobin by 1 % leads to a 14 % reduction of the risk of myocardial infarction and a 37 % reduction of the risk of microvascular complications. Effective control of glycaemia, optimal value of pre-prandial, postprandial glycaemia, and low variability from the start of the disease has a long term beneficial impact. The therapy of basal insulin analogues ranks among the recommended procedures for achieving control. The new insulin analogues (insulin glargin 300 U/ml, insulin degludec) have a longer effect, practically a peakless course, lower variability, lower risk of hypoglycemia events and better application technique with greater flexibility of administration. The pharmacokinetic and pharmacodynamics properties provide new quality in the chronic therapy of people with type 1 and 2 diabetes.

Key words:
diabetes mellitus – glycemia control – hypoglycemia – new basal insulin analogues


Autoři: Alena Adamíková
Působiště autorů: Diabetologické centrum Krajské nemocnice T. Bati, a. s., Zlín
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(7-8): 534-538
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Chronická dlouhodobá hyperglykemie hraje klíčovou roli v patogenezi diabetických mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Studie UKPDS a její další analýza prokázala, že snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu o 1 % vede ke 14% snížení rizika infarktů myokardu a 37% snížení rizika mikrovaskulárních komplikací. Dobrá kontrola glykemie, optimální hodnoty preprandiální, postprandiální glykemie, nízká variabilita od počátku diagnózy onemocnění má dlouhodobý příznivý dopad. Terapie bazálním inzulinem, bazálním inzulinovým analogem, patří mezi doporučované postupy k dosažení kompenzace. Nová bazální inzulinová analoga (inzulin glargin 300 U/ml, inzulin degludek) mají delší účinek, prakticky bezvrcholový průběh, nižší variabilitu, nižší riziko hypoglykemických příhod, lepší aplikační techniku s větší flexibilitou podání. Pro pacienty s diabetem 1. a 2. typu svými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi poskytují novou kvalitu v jejich chronické terapii.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – hypoglykemie – kontrola glykemie – nová bazální inzulinová analoga

Úvod

Kombinace bazálního inzulinu a krátkodobě účinkujícího inzulinu u diabetiků 1. typu dobře napodobuje endo­genní fyziologickou sekreci inzulinu. Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je charakterizován inzulinovou rezistencí a progresivní dysfunkcí B-buněk. Přítomnost obezity přispívá u diabetiků 2. typu k rezistenci a může být i nezávislou příčinou inzulinové rezistence u diabetiků 1. typu. Zvyšování inzulinové rezistence a snižování inzulinové sekrece může vést ke zvyšování spotřeby inzulinu, který je potřebný k udržení normoglykemie. Objem aplikované injekce v podkoží se zvětšuje, a to je spojeno se zhoršením absorpce, zvýšením bolestivosti a diskomfortu pacienta. Ve studii [1] se autoři zabývali bolestí při subkutánní injekci do břicha a stehna v souvislosti s různou rychlostí aplikace a různým aplikovaným objemem. 82 diabetiků 1. a 2. typu léčených denně injekcemi inzulinu nebo GLP1 RA si aplikovalo do oblasti břicha a stehna injekce odlišnou rychlostí (150, 300 a 450 µl/s) a s různým obsahem (400, 800, 1 200 a 1 600 µl). Bolest byla hodnocena podle vizuální škály. Injekční rychlost neměla na bolestivost vliv. Injekce s větším objemem vznik bolesti signifikantně ovlivňovala (1 600 µl vs 400 µl; p < 0,0001/1 600 vs 800 µl; p < 0,0001/1 200 vs 400 µl; p = 0,025/1 200 vs 800 µl; p = 0,027). Signifikantně větší bolest vznikala při aplikaci do stehna než do břicha (p < 0,0001). Více koncentrované inzuliny s menším aplikovaným objemem v podkoží se z hlediska klinické praxe jeví výhodnější. Ideálním bazálním inzulinem je inzulin s prolongovaným efektem ≥ 24 hod, nízkou variabilitou a bezvrcholovým průběhem. Nová řada bazálních inzulinových analog (inzulin glargin 300 U/ml, inzulin degludek) splňuje dobře tato kritéria. Pozitivní vlastnosti jsou získány pomocí změny molekulárního čísla nebo depotního povrchu, dochází ke změně clearance a absorpce.

Koncentrovaným inzulinem je také Humulin-R U 500, který obsahuje 500 U/ml. Maximum dosahuje asi za 30 min a trvání účinku je 7–10 hod, poločas 4 hod. Efekt je prolongovanější ve srovnání s humánním krátkodobým inzulinem 100 U/ml. Inzulin byl studován u obézních diabetiků 2. typu, vedl ke snížení HbA1c v průměru o 1,6 % [2]. Delší efekt umožňuje použití bez bazálního inzulinu. Další koncentrované bazální inzuliny U 400 Biodel 531 a Znsulin (Thermalin) jsou ve vývoji. Koncentrované inzuliny zlepšují absorpci, menší obsah je pro pacienty výhodnější, zlepšují komplianci, mají více předvídatelnou akci a prolongovaný efekt. Jsou vhodné pro inzulinorezistentní pacienty s vysokou spotřebou inzulinu.

Inzulin degludek U 100 a U 200

Inzulin degludek patří mezi novou generaci bazálních inzulinových analog, která se používá v praxi (v České republice není přímo na trhu dostupný, pouze bude dostupný jako součást fixního přípravku s GLP1 RA liraglutidem). Po subkutánní aplikaci tvoří multihexamerové řetězce. Po uvolnění zinku jednotlivé hexamery disociují na monomery, které mohou být absorbovány do krve. Degludek je v koncentracích 100 U/ml a 200 U/ml. Poločas inzulinu degludek je 25 hod (při srovnání s glarginem 100 U/ml 12,5 hod), trvání až 42 hod. Inzulin degludek byl zkoušen v programu klinických studií BEGIN. Ve studiích byl degludek 100 U/ml bioekvivalentní degludeku 200 U/ml. Glukózová variabilita byla ve studiích u diabetiků 1. typu nižší s inzulinem degludek než s inzulinem glargin 100 U/ml [3].

Z klinické praxe vychází studie švédských autorů [4], která se zabývala změnou bazálního inzulinu na inzulin degludek u 357 diabetiků 1. typu. Změna inzulinu se prováděla podle kritérií: podávání bazálu 2krát denně, neuspokojivá hodnota HbA1c, opakované hypoglykemické příhody nebo kolísavé glykemie, problémy s podáváním ve fixním časovém intervalu. Výsledky HbA1c, dávka inzulinu a výskyt hypoglykemií byl sledován na začátku a po 4–6 měsících. Průměrná hodnota HbA1c se snížila z 68,9 ± 15,7 mmol/mol na 65,8 ± 14,3 mmol/mol; p < 0,0001. Došlo ke snížení celkové dávky inzulinu (bazál + bolusy) o 12 %. Výskyt hypoglykemických příhod během 4 předchozích týdnů se snížil z 8,2 ± 8,9 na 6,4 ± 7,6, p < 0,0001 a nočních hypoglykemických příhod ze 1,6 ± 2,9 na 0,7 ± 2,0; p < 0,0001. Pacientům se zlepšila signifikantně kompenzace diabetu, snížila se spotřeba inzulinu a signifikantně poklesl výskyt hypoglykemických příhod včetně nočních.

Kombinace bazálního inzulinu s agonisty receptoru pro GLP1 spojuje dva výhodné účinky na kontrolu glyke­mie. Bazální inzulinové analogum dobře ovlivní glykemii nalačno a inkretiny ovlivní glykemii postprandiální, snižují hmotnost, spotřebu inzulinu, riziko hypoglykemií. Kromě efektu na glykemii mají GLP1 RA také vliv na snížení gastrointestinální motility, snižují chuť k jídlu a zlepšují krevní tlak. Cílem studie [5] LIRA-ADD2BASAL bylo potvrzení superiority přidání liraglutidu ve srovnání s placebem k předchozí terapii bazálním inzulinovým analogem ± metforminem u pacientů s neuspokojivou kompenzací diabetu a HbA1c 53–86 mmol/mol. Pacienti před randomizací 1 : 1 k terapii liraglutidem 1,8 mg (n = 226) nebo placebem (n = 225) měli stabilní dávku glarginu nebo detemiru ≥ 20 U/den s nebo bez metforminu ≥ 1 500 mg/den. Hlavním sledovaným parametrem byla změna HbA1c od vstupu do 26. týdne. Došlo k signifikantnímu (p < 0,0001) poklesu HbA1c o 1,30 % (-14,2 mmol/mol) vs 0,11 % (-1,2 mmol/mol) s placebem, 59, 2 % pacientů oproti 14 % dosáhlo HbA1c < 53 mmol/mol (p < 0,0001), 42,9 % s liraglutidem vs 3,6 % s placebem (p < 0,0001) dosáhlo HbA1c ≤ 6,5 % (48 mmol/mol). S liraglutidem významně (p < 0,0001) poklesla hmotnost o 3,54 kg vs 0,42 kg s placebem. Zlepšila se hladina lipidového spektra (celkový cholesterol, LDL-cholesterol a VLDL-cholesterol, triglyceridy) a poklesl systolický krevní tlak (p < 0,0001), pulzová frekvence byla vyšší v liraglutidové skupině. Počet menších potvrzených hypoglykemií byl vyšší v liraglutidové skupině (p = 0,04), těžké hypoglykemie nebyly zaznamenány. Častější vedlejší gastrointestinální symptomy byly popisovány v liraglutidové skupině. Skupina léčená liraglutidem měla o 11 % nižší dávku bazálního analoga (p < 0,0001) v 26. týdnu na konci sledování. Přidání liraglutidu k bazálnímu inzulinu signifikantně zlepšovalo kontrolu glykemie, snižovalo hmotnost, systolický krevní tlak i hladiny lipidů ve srovnání s placebem.

Pozitivní výsledky studií vedly k vývoji fixní kombinace degludek/liraglutid. Dávkovací pero obsahuje 50 U (50 U inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu). Po aplikaci tvoří degludek stabilní dihexamery a liraglutid heptamery. Fixní preparát prochází rozsáhlým programem klinických studií DUAL. DUAL I srovnávala fixní preparát oproti samotnému inzulinu degludek a oproti liraglutidu, DUAL II porovnávala fixní preparát s degludekem, DUAL III fixní preparát oproti maximální tolerované nezměněné dávce GLP1 RA s perorálními antidiabetiky (PAD), DUAL IV fixní preparát oproti placebu, DUAL V fixní preparát oproti inzulinu glargin, DUAL VI srovnává titraci 1krát týdně oproti 2krát týdně, DUAL VII oproti režimu bazál/bolus, DUAL VIII vs glargin (2 roky), DUAL IX vs glargin přidaný k inhibitorům SGLT2, DUAL RWD sběr dat z praxe. Tab. ukazuje některé hlavní výsledky studií DUAL [6]. Fixní kombinace představuje účinný preparát, průměrná změna HbA1c byla 6,4–6,9 % ve studiích, 60–81 % pacientů dosáhlo HbA1c < 53 mmol/mol, bez hypoglykemií a hmotnostních přírůstků. Léčba představuje další možný krok pro pacienty s diabetem 2. typu po selhání terapie bazálním inzulinem v kombinaci s PAD před intenzifikovaným inzulinovým režimem. Převod na fixní preparát z původního bazálního inzulinu se provádí dle doporučení [7] v dávce 16 U s následnou titrací, sulfonylurea se vysazuje, metformin ponechává. Zahájení v případě jen předchozí terapie PAD je dávkou 10 U, sulfonylurea a DPP4 inhibitory se vysazují a metformin se ponechává. Titrace k individuálním cílovým hodnotám se provádí většinou po 2 U.

Tab. 1. Některé hlavní výsledky studií DUAL. Upraveno podle [6]
Některé hlavní výsledky studií DUAL. Upraveno podle [6]
změna – ze vstupu do konce studie v 26. týdnu noční potvrzené hypoglykemie – glykemie < 3,1 mmol/l během 00:01–05:59 hod denní dávka inzulinu – v 26. týdnu IDegLira – fixní preparát inzulin degludek/liraglutide NS – nesignifikantní

Studie LEADER [8,9] je dlouhodobá, multicentrická, mezinárodní, prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná klinická studie, která posuzovala kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu u diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku u 9 340 pacientů. Ve studii mělo 44,5 % pacientů s liraglutidem oproti 49,7 % pacientů s placebem zavedenou terapii inzulinem (s/nebo PAD). Primárním cílem studie bylo zhodnotit dlouhodobý efekt liraglutidu na kombinovaný kardiovaskulární cíl (úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda). Sekundárními cíli byly rozšířený kombinovaný kardiovaskulární cíl (navíc revaskularizace, nestabilní angina pectoris nebo hospitalizace pro srdeční selhání), závažné nežádoucí příhody, úmrtí z různých příčin, čas do výskytu KV příhody dle jednotlivých komponent a doba do výskytu mikrovaskulárního cíle (oční komplikace, zhoršení funkce ledvin). Primární výstup byl nižší v liraglutidové skupině (608 z 4 668 pacientů – 13 %) než v placebové skupině (694 z 4 672 pacientů – 14,9 %), HR 0,87, 95% CI 0,78–0,97, p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,01 pro superioritu. Méně pacientů zemřelo z kardiovaskulárních příčin v liraglutidové skupině (4,7 %) než v placebové (6 %) skupině (p = 0,007). Počet úmrtí z jakýchkoliv příčin byl nižší v liraglutidové skupině (8,2 %) než v placebové (9,6 %) skupině (p = 0,02). Počet nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod a hospitalizací pro srdeční selhání byl nesignifikantně nižší v liraglutidové skupině než v placebové. Společný mikro­vaskulární výstup (nefropatie definovaná jako nová makro­albuminurie nebo 2násobné zvýšení hladiny kreatininu nebo eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, potřeba náhrady funkce ledvin nebo úmrtí na renální onemocnění) a retinopatie (definovaná jako potřeba pro fotokoagulaci nebo léčba intravitreálními léky, sítnicová hemoragie nebo slepota z diabetické příčiny) byl nižší v liraglutidové skupině (7,6 %) než v placebové (8,9 %) skupině (p = 0,02), pro nefropatii 5,7 % vs 7,2 % (p = 0,003).

Další zajímavou kombinací, která zatím v ČR není na trhu, je fixní kombinace inzulinu degludek a aspartu [10]. Obsahuje 30 % krátkodobě účinkujícího analoga aspart a 70 % inzulinu degludek. V 26týdenní studii [11] při aplikaci fixní kombinace degludek/aspart oproti premixu – bifázický inzulin aspart 30/70 se prokázala noninferiorita dle změny HbA1c, signifikantně lepší glykemie nalačno s kombinací degludek/aspart (p < 0,001), 32% redukce všech potvrzených hypoglykemií (p = 0,0049) a 73% redukce nočních hypoglykemií (p < 0,0001). Oproti režimu bazál/bolus se noninferiorita pro podávání 2krát denně fixní kombinace degludek/aspart nedokázala, menší počet celkových potvrzených a nočních hypoglykemií nebyl statisticky signifikantní [12]. Ve studii u pacientů s diabetem 2. typu inzulinem zatím neléčených při srovnání fixní kombinace degludek/aspart 1krát denně s inzulinem glargin 1krát denně se dokumentovala superiorita fixní kombinace s nesignifikantně nižším počtem celkových hypoglykemií (o 27 %) a nočních hypoglykemií (o 25 %) [13]. Půjde zřejmě o kombinaci vhodnější pro pacienty vyžadující jednodušší inzulinové režimy.

Inzulin glargin 300 U/ml

Inzulin glargin 300 U/ml je 3krát koncentrovanější než inzulin glargin 100 U/ml, po aplikaci v podkoží vytváří depo s menším objemem, tím se mění farmakokinetické a farmakodynamické účinky inzulinu. Po subkutánní aplikaci je kyselý roztok neutralizován, což vede k tvorbě precipitátů, z depa se postupně pozvolna uvolňuje inzulin glargin. Má prolongovaný průběh účinku, bezvrcholový. Je metabolizován na stejné aktivní metabolity M1 a M2 jako inzulin glargin 100 U/ml. Ve studii [14] dostali pacienti s diabetem 1. typu dávku glarginu 300 U /ml (0,4 nebo 0,6 U/kg) nebo 0,4 U/kg po dobu 8 dní v crossover studii. Glargin 300 U byl detekovatelný 32 hod po injekci 0,4 U/kg a glargin 100 U 28 hod po podání. Vyšší spotřeba glarginu 300 U oproti glarginu 100 U ve studiích je přisuzována vlivu tkáňových peptidáz při delším setrvání inzulinu v podkoží.

Klinický program studií EDITION se zabýval účinností a bezpečností inzulinu glargin 300 U/ml ve srovnání s inzulinem glargin 100 U/ml u diabetiků 1. a 2. typu. Studie EDITION 2 multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, studie fáze 3a se 2 větvemi [15] sledovala pacienty s diabetem 2. typu na kombinaci bazální inzulin a perorální antidiabetika po dobu 12 měsíců včetně 6měsíční fáze prodloužení. Pacienti měli při vstupu ≥ 42 U/den buď glargin 100 U/ml nebo NPH inzulin s PAD, sulfonylurea byla vysazena. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii glarginem 100 U/ml nebo 300 U/ml s PAD kromě sulfonylurey. Titrace inzulinu probíhala dle algoritmu a dle mediánu glykemií nalačno minulé 3 dny aspoň týdně, ale ne více než každé 3 dny (≥ 7,8 mmol/l + 6 U, > 5,6 a < 7,8 mmol/l + 3 U, 4,4–5,6 mmol/l beze změny, ≥ 3,3 a < 4,4 – 3 U, < 3,3 mmol/l nebo při ≥ 2 symptomatických hypoglykemiích -3 U nebo dle rozhodnutí lékaře). Průměrná dávka bazálního inzulinu se zvýšila v obou skupinách během 12 měsíců, více ve skupině glargin 300 U (0,97 U/kg vs 0,87 U/kg, p < 0,0001). Změna HbA1c a glykemie nalačno byla podobná v obou skupinách, největší snížení ve 12. týdnu. Ve skupině s glarginem 300 U/ml došlo k 37% relativní redukci výskytu nočních nebo těžkých hypoglykemických příhod a 16% redukci počtu účastníků, kteří měli ≥ 1 noční potvrzenou nebo těžkou hypoglykemii během 12měsíčního sledování. Přírůstek hmotnosti byl nižší s glarginem 300 U/ml (0,4 vs 1,2 kg, p = 0,009). Ve studii EDITION 4 [16] u diabetiků 1. typu se prokázala srovnatelná účinnost glarginu 300 U/ml ve srovnání s glarginem 100 U/ml dle změny HbA1c, podobný výskyt hypoglykemických příhod, poněkud vyšší celková dávka glarginu 300 U/ml a signifikantně nižší hmotnostní přírůstek s glarginem 300 U/ml.

Doporučená denní dávka glarginu 300 U/ml je 0,2 U/kg hmotnosti u diabetiků 2. typu, u diabetiků 1. typu je dávka individuální dle celkové potřeby inzulinu. Při převodu z jiných typů bazálních inzulinů v jedné dávce je přechod 1 : 1, v případě převodu z 2 dávek bazálních inzulinů se dávka o 20 % snižuje v prevenci hypoglykemií. Velmi důležitá je titrace inzulinu s odstupem času, protože vyrovnaná hladina se ustálí po 3–4 dnech. Studie prokázaly možnou flexibilitu v podávání ± 3 hod od původní doby podání bez vlivu na kompenzaci. Pacienty při edukaci je třeba upozornit na vhodnost titrace po 3–4 dnech nebo 1krát týdně. Pokud je třeba korekce aktuálních glykemií krátkodobě působícím inzulinem do ustálení hladiny bazálního inzulinu, pak je potřeba ve většině případů přechodně zvýšené bolusové dávky snížit k původním hodnotám v prevenci hypoglykemií.

Bazální inzulin glargin 100 U/ml a GLP1 RA lixisenatid ve fixní kombinaci

Bazální inzulin glargin 100 U/ml je dlouhodobě osvědčeným bazálním inzulinovým analogem a nyní je studována jeho nová fixní kombinace s GLP1 RA lixisenatidem ve studiích LixiLan-O a LixiLan L. Byla použita 2 dávkovací pera s dávkováním od 10 U (10 U glargin/5 µg lixisenatid) do 40 U (40 U glargin/20 µg lixisenatid) a od 30 U (30 U glargin, 10 µg lixisenatid) do 60 U (60 U glargin, 20 µg lixisenatid). Ve studii LixiLan-L [17] napříč všemi dávkami fixní kombinace došlo k poklesu HbA1c a poklesu postprandiálních glykemií, přítomnost lixisenatidu ve fixní kombinaci korigovala vzestup hmotnosti, který byl pozorovatelný při jen samotné terapii glarginem. Ve studii LixiLan-O [18] byla kromě větve glargin/lixisenatid + metformin, glargin + metformin, další větev lixisenatid + metformin. Prokázala se statistická superiorita dle změny HbA1c od vstupu do konce 30. týdne pro fixní kombinaci, pokles -1,6 %, s glarginem -1,3 % a s lixisenatidem -0,85 % (p < 0,0001) a dále zaznamenán pokles hmotnosti napříč všemi dávkami fixního preparátu oproti glarginu samotnému. Výskyt hypoglykemií byl srovnatelný a byla zaznamenána jen nízká frekvence nežádoucích gastrointestinálních účinků.

Závěry

Vývoj inzulinové terapie v oblasti inzulinových analog je velmi rychlý. Objevují se nové možnosti zcela individuálního výběru pro potřeby každého pacienta. Inzulinová terapie se stává bezpečnější, s menším rizikem hypoglykemií a hmotnostních přírůstků. Farmakodynamické, farmakokinetické a klinické vlastnosti nových bazálních inzulinových analog jsou přínosné pro terapii diabetiků 1. i 2. typu. Kombinace s agonisty GLP1 receptorů znamená intenzifikaci léčby, která zasahuje do patofyziologie diabetu 2. typu. Součástí inzulinové terapie zůstává podrobná edukace pacienta se zaměřením na titraci inzulinů, která zlepšuje pravděpodobnost dosažení individuálních cílů léčby.

MUDr. Alena Adamíková, Ph.D.

adamikova@bnzlin.cz

Diabetologické centrum Krajské nemocnice T. Bati, a.s.

www.bnzlin.cz

Doručeno do redakce 25. 6. 2016

Přijato po recenzi 17. 7. 2016


Zdroje

1. Heise T, Nosek L, Dellweg S et al. Impact of injection speed and volume on perceived pain during subcutaneous injections into the abdomen and thigh: a single-centre, randomized controlled trial. Diab Obes Metab 2014; 16(10): 971–976.

2. Reutrakul S, Wroblewski K, Brown RL. Clinical use of U-500 regular insulin: review and meta-analysis. J Diabetes Sci Technol 2012; 6(2): 412–420.

3. Heise T, Hermanski L, Nosek L et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diab Obes Metab 2012; 14(9): 859–864.

4. Landstedt-Hallin L. Changes in HbA1c, insulin dose and incidence of hypoglycemia in patients with type 1 diabetes after switching to insulin degludec in an outpatient setting: an observational study. Curr Med Res Opin 2015; 31(8): 1487–1493.

5. Ahmann A, Rodbard HW, Rosenstock J et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo added to basal insulin analogues (with or without metformin) in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. Diab Obes Metab 2015; 17(11): 1056–1064.

6. Gough SCL, Jain R, Woo VC. Insulin degludec/liraglutide (IDegLira) for the treatment of type 2 diabetes. Expert Rev Endocrinol Metab 2016; 11(1): 7–19.

7. SPC Xultophy. Dostupné z WWW: <http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002647/WC500177657.pdf>.

8. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER®) trial. Am Heart J 2013; 166(5): 823–830.

9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311–322. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1603827>.

10. Atkin S, Javed Z, Fulcher G. Insulin degludec and insulin aspart: novel insulins for the management of diabetes mellitus. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6(6): 375–388.

11. Fulcher G, Christiansen J, Bantwal G et al. Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care 2014; 37(8): 2084–2090.

12. Cooper J, Pieber T, Cariou B et al. Treatment intensification with IDegAsp BID vs IDeg OD plus IAsp in insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled phase 3 trial. Diabetologia 2014; 57(Suppl 1): S69.

13. Onishi Y, Ono Y, Rabøl R et al. Superior glycaemic control with once-daily insulin degludec/insulin aspart versus insulin glargin in Japanese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: a randomized, controlled phase 3 trial. Diabet Obes Metab 2013; 15(9): 826–832.

14. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K et al. New insulin glargine 300 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units. mL-1. Diabetes Care 2015; 38(4): 637–643.

15. Yki-Järvinen H, Bergenstal RM, Bolli GB et al. Glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus insulin glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs: the EDITION 2 randomized 12-month trial including 6-month extension. Diab Obes Metab 2015; 17(12):1142–1149. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12532>.

16. Home PD, Bergenstal RM, Riddle MC et al. Glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300U/ml in people with type 1 diabetes (EDITION 4) (Abstract 148). Diabetologia 2014; 57(Suppl 1): S69-S70. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1055/s-0035–1549733>.

17. Ritzel R, Vidal J, Aroda VR et al. Efficacy and safety across the final dose ranges in patients with T2DM receinving insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination in the LixiLan-L trial (NCT02058160). American Diabetes Association 76th scientific sessions. New Orleans, LA, June 10–14, 2016. Diabetes 2016; 65(Suppl 1): 1024-P.

18. Henry RR, Ahrén B, Davies M et al. Consistent outcomes across dose ranges with titratable LixiLan, insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination, in the LixiLan-O trial (NCT02058147). American Diabetes Association 76th scientific sessions. New Orleans, LA, June 10–14, 2016. Diabetes 2016; 65(Suppl 1): 1017-P.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7-8

2016 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se