Horké aktuality v registracích EMA

Souhrn

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil ke schválení na zasedání jenom v říjnu 2020 hned deset nových léčivých přípravků s inovativním mechanismem účinku. Podívejme se blíže alespoň na některé z nich…

Figuruje mezi nimi v dnešní době bohatě diskutovaná imunoterapie modifikovanými CAR T-lymfocyty určená k léčbě nemocných s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby včetně inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). Připomeňme, že zkratka CAR vyjadřuje chimerický antigenní receptor a daná léčba de facto využívá principu specificity monoklonálních protilátek a cytotoxického působení T-lymfocytů. Přípravek Tecartus je určen k infuznímu podání (0,4–2,0 × 108 buněk). Obsahuje geneticky modifikované autologní anti-CD19 transdukované CD3+ buňky. Vazbou na rakovinné buňky exprimující CD19 a normální B-buňky je zahájena aktivace T-buněk a sekrece zánětlivých cytokinů a chemokinů. Důsledkem je usmrcení buněk exprimujících právě CD19. Z pohledu uvedené indikace je poukazováno na zmenšení objemu lymfomu z plášťových buněk, který relaboval nebo byl refrakterní vůči jiné léčbě. Nejběžnějšími nežádoucími účinky jsou syndrom uvolnění cytokinů, infekce a encefalopatie.

Registrace se opírá především o výsledky recentně publikované multicentrické studie II. fáze klinického hodnocení realizované na souboru 74 nemocných. Analýza primární účinnosti ukázala, že 93 % (95% CI: 84–98) ze 60 pacientů v primární analýze účinnosti mělo objektivní odpověď a 67 % (95% CI: 53–78) mělo úplnou odpověď. Při mediánu sledování 12,3 měsíce (rozmezí 7,0 až 32,3) bylo 57 % ze 60 pacientů v primární analýze účinnosti v remisi. Po 12 měsících bylo odhadované přežití bez progrese 61 % a celkové přežití 83 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a více byly cytopenie (94 % pacientů) a infekce (32 % nemocných). Syndrom uvolnění cytokinů 3. nebo vyššího stupně a neurologické příhody se vyskytly u 15 % a 31 % léčených osob.¹

Vzácná onemocnění

Metachromatické leukodystrofie

Kladné stanovisko bylo ze strany CHMP dále vydáno genové terapii Libmeldy k léčbě metachromatické leukodystrofie s časným nástupem (MLD). MLD je vzácné genetické onemocnění, které postihuje nervový systém a způsobuje postupnou ztrátu motorických funkcí a kognitivních schopností. Přípravek se skládá z vlastních kmenových buněk dítěte, které byly upraveny tak, aby obsahovaly pracovní kopie genu pro arylsulfatázu A (ARSA). Nedostatek tohoto enzymu je provázen hromaděním sulfatidů v mozku a nervovém systému. Léčba spočívá v jednorázovém intravenózním podání léku. Buňky obsažené v léčivu vytvoří enzym ARSA, jenž následně rozloží sulfatidy v nervových buňkách a dalších buňkách těla dítěte. Předpokládá se, že tento mechanismus zpomalí progresi onemocnění, a zlepší tak kvalitu života dítěte. Tato léčba je indikována k léčbě MLD charakterizované bialelickými mutacemi v genu arysulfatázy A (ARSA) vedoucími ke snížení enzymatické aktivity ARSA u dětí s pozdní infantilní nebo časnou juvenilní formou bez klinických projevů onemocnění nebo u dětí s časnou juvenilní formou s časnými klinickými projevy nemoci, které mají stále schopnost samostatně chodit a před nástupem kognitivního úpadku.²

Primární hyperoxalurie

I další přípravek je určen k léčbě vzácného onemocnění. Jde o lumasiran a stejně jako předchozí uvedený lék byl přijat programem PRIME EMA pro urychlené hodnocení žádosti o registraci. Lumasiran je ve formě injekčního roztoku určen k léčbě primární hyperoxalurie typu 1 (PH1) pro veškeré kategorie nemocných. Lumasiran je malá interferující ribonukleová kyselina (siRNA), která způsobuje degradaci mesengerové ribonukleové kyseliny (mRNA) podílející se na syntéze enzymu glykolátoxidázy (GO) v játrech. To vede ke snížení enzymu GO a ke snížení plazmatických a močových hladin oxalátu, tedy základní příčiny projevů onemocnění u pacientů s PH1. Výhodou lumasiranu je jeho schopnost snížit hladinu oxalátu v plazmě a 24hodinovou exkreci oxalátu močí ve srovnání s placebem, jak bylo pozorováno během 6měsíční dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie. Nejběžnějšími nežádoucími účinky přitom byly pouze reakce v místě vpichu a bolest břicha.³

Antiretrovirotika

Inovace jsou patrné rovněž mezi antiretrovirotiky. Ke schválení byl doporučen nenukleosidový inhibitor HIV-1 reverzní transkriptázy rilpivirin a integrázový inhibitor kabotegravir. Obě látky jsou prvními antiretrovirotiky, která do klinické praxe přicházejí v dlouhodobě působící injekční formě. V rámci antivirotik budiž zmíněno rovněž pozitivní vyjádření směrem k baloxavir marboxilu. Baloxavir zabraňuje replikaci viru chřipky inhibicí endonukleázy CEN, virově specifického enzymu v komplexu virové RNA polymerázy, čímž významně omezuje projevy spojené s chřipkou.⁴ Je proto určen k léčbě nekomplikované chřipky u osob starších 12 let anebo k její postexpoziční profylaxi.

Léčba epilepsie

Horkou novinkou mezi antiepileptiky je fenfluramin, již od 60. let využívaný jako anorektikum. Nově však nalézá uplatnění v léčbě záchvatů spojených se syndromem Dravetové, mj. s odkazem na recentní studii zahrnující 87 nemocných (průměrný věk: 9,1 let; průměrná výchozí frekvence záchvatů: 25/měsíc), kteří byli randomizováni k užívání fenfluraminu v dávce 0,4 mg/kg/den nebo placeba. Nemocní léčení fenfluraminem dosáhli o 54 % (95% CI: 35,6 % až 67,2 %; p < 0,001) většího snížení průměrné měsíční frekvence konvulzí než pacienti užívající placebo. U fenfluraminu prokázalo 54 % pacientů klinicky významné (≥ 50%) snížení měsíční frekvence konvulzí oproti 5 % u placeba (p < 0,001). Medián nejdelšího intervalu bez záchvatů byl 22 (3,0–105,0) dnů u fenfluraminu a 13 (1,0–40,0) dnů u placeba (p = 0,004). Mezi nejčastější nežádoucí účinky podle očekávání patřila snížená chuť k jídlu.⁵

Léčba hypercholesterolemie

Zajímavou molekulou je jistě i inklisiran určený k léčbě hypercholesterolemie či smíšené dyslipidemie.⁶ Jeho mechanismus účinku je založen na obdobném principu jako výše zmíněný lumasiran. Inklisiran jakožto siRNA specificky brání produkci proteinu PCSK9 v játrech, což zvyšuje schopnost jater odstraňovat LDL-cholesterol (LDL-C) z krevního řečiště, čímž snižuje hladiny LDL-C. Jeho terapeutická účinnost byla prokázána především v klinických studiích ORION-10 a ORION-11, ve kterých byl významně účinnější než placebo, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byly reakce v místě vpichu.⁷ V blízké době nelze vyloučit ani registraci dalšího hypolipidemika, a sice evinakumabu. Jeho mechanismus účinku spočívá v urychlené hydrolýze lipoproteinových částic s velmi nízkou denzitou (VLDL) lipoproteinovou lipázou a v up-regulaci drah clearance remnantních VLDL částic, což vede i ke zvýšení clearance lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B. Osvědčil se v léčbě refrakterní hypercholesterolemie⁸ a familiární homozygotní hypercholesterolemie.⁹

Závěr

Výčet pozitivních stanovisek CHMP není zdaleka kompletní a je zjevné, že i v pandemickém čase vývoj úspěšných léčiv na jiných frontách než té koronavirové zdaleka neustal. Díky za to…

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha