Neinvazivní mykotické sinusitidy – současný pohled na diagnostiku a léčbu

Souhrn

Neinvazivní mykotické sinusitidy jsou poměrně časté záněty vedlejších nosních dutin, u nichž je v posledních 20 letech pozorována zvyšující se incidence. Příčiny tohoto nárůstu nejsou zcela objasněny. Přestože neinvazivní mykotické sinusitidy nejsou život ohrožující, mohou být lokálně destruktivní, a způsobovat tak místní komplikace. Proto je třeba jim stále věnovat pozornost. Neinvazivní mykotické sinusitidy dělíme na alergickou fungální sinusitidu, mycetom a saprofytickou mykotickou sinusitidu. Zásadní roli v léčbě hraje endoskopická endonazální chirurgie.

Klíčová slova:

mykotické sinusitida – alergická fungální sinusitida – mycetom

Úvod

Mykotické infekce vedlejších nosních dutin jsou poměrně časté onemocnění způsobené plísňovými mikroorganizmy [1–6]. V posledních letech incidence mykotických sinusitid rapidně narůstá [2–4]. Zatímco před 20 lety tvořily necelou desetinu chronických rinosinusitid, v současnosti je to přibližně třetina [2–4]. Častěji se setkáváme s neinvazivními formami mykotických infekcí (tab. 1) [1–6]. Ty mohou klinicky napodobovat jiné patologické stavy jako tumory nebo cizí tělesa ve vedlejších nosních dutinách, což může znesnadňovat jejich diagnostiku [5].

Neinvazivní formy tvoří většinu mykotických sinusitid a probíhají ohraničeně [1–4]. Na rozdíl od invazivních forem se vyskytují i u osob bez poruchy imunitního systému [1–5]. Častěji jsou nicméně postiženi pacienti s poruchami imunity, ať už vrozenými, či získanými (diabetes mellitus, imunosuprese, chemoterapie) [3].

Nejčastějším patogenem způsobujícím toto onemocnění jsou plísně z rodu Aspergillus [3].

Cílem článku je poukázat na specifika neinvazivních mykotických sinusitid, možnosti jejich diagnostiky a současné léčby.

Alergická fungální sinusitida

Alergická fungální sinusitida (AFS) je nejčastější formou neinvazivních mykotických sinusitid, zároveň je řazena mezi primární difuzní chronické rinosinusitidy typu 2 spolu s chronickou rinosinusitidou s polypy [3, 6, 7]. Typicky se vyskytuje u mladých dospělých mezi 20. a 30. rokem života v teplých, vlhkých oblastech [3].

Patofyziologie

Respirační epitel tvoří první linii obrany dýchacích cest proti patogenům [6, 7]. Důležitou roli při imunitní reakci hraje histatin (endogenní antimykotický peptid), jehož hladina je ve sliznici nosní u osob s AFS výrazně snížená [6]. Důsledkem snížení hladiny histatinu je kolonizace vedlejších nosních dutin mykotickými organizmy [6]. Další patofyziologický proces je založen na imunopatologické reakci 1. typu, kdy dochází k aktivaci přirozených lymfoidních buněk 2. typu a Th2 lymfocytů [6, 7]. Tyto buňky vyplavují IL-5, který způsobuje eozinofilii, a IL-4 a IL-13, které indukují produkci hlenu a lokální produkci IgE [7]. Následně IgE způsobují lokální aktivaci mastocytů, jejich degranulaci a vyplavení zánětlivých mediátorů, které následně způsobí otok sliznic a obstrukci postižených vedlejších nosních dutin [7].

Příznaky a klinický nález

Příznaky bývají nespecifické –⁠ nosní sekrece, nosní obstrukce, hyposmie až anosmie. Typický je výrazný objektivní nález neodpovídající tíži příznaků pacienta [7, 8]. Při rozsáhlém postižení se mohou objevit zrakové obtíže i obličejové deformity (frog face, Woakesův syndrom) [6, 9].

Klinicky při endoskopii dutiny nosní nacházíme rozsáhlou nosní polypózu [7].

Diagnostika

Diagnostika AFS je založena na příznacích, endoskopickém nálezu, laboratorních výsledcích krevních odběrů a CT vyšetření [7, 8]. Definitivní diagnóza je stanovena histologicky (speciální barvení na plísně –⁠ PAS, dle Groccota) [9].

Na CT vyšetření je typické nehomogenní zastření postižených dutin a může být patrná eroze okolní kosti [10]. Destrukce skeletu očnice a spodiny lební bývá přítomna ve více než 30 % případů (obr. 1) [7].

Na rozdíl od chronické rinosinusitidy s polypy pozorujeme u AFS laboratorně extrémně vysoké IgE v séru při normální hladině eozinofilů [7]. Sérové hladiny IgE korelují se závažnosti onemocnění [7].

Diagnostiku usnadňují Bent-Kuhnova kritéria (tab. 2) [8].

Léčba

Zlatým standardem léčby je endoskopická endonazální chirurgie s následnou lokální kortikoterapií [6]. Při nedostatečně radikální operaci je vysoké riziko recidivy –⁠ až 60 % [6, 7]. Pooperační lokální kortikoterapie výrazně snižuje riziko recidivy (až o 35 %) [11]. V současnosti je zkoumána možnost využití biologické léčby [7].

Mycetom (fungus ball)

Mycetom postihuje na rozdíl od AFS typicky pouze jednu dutinu –⁠ nejčastěji čelistní dutinu [5, 12]. V případě postižení klínové dutiny nebo čichových sklípků může být častěji postižení oboustranné [13]. Nejčastěji se toto onemocnění vyskytuje u imunokompetentních žen v 5.–6. dekádě [12, 13].

Patofyziologie

Mycetom se skládá z mykotických hyf, fibrinu, zánětlivého buněčného infiltrátu a hlenu [11]. Vznik mycetomu vysvětlují dvě teorie:

Aerogenní teorie vychází z myšlenky, že spory se stávají patogenní za anaerobních podmínek [14]. Spory hub ze vzduchu se dostanou do sliznice vedlejší nosní dutiny, ve které nemají dostatečný přísun kyslíku [15].

Odontogenní teorie je založena na spojitosti mycetomu se zubním ošetřením. Při zubním vyšetření se do těla implantují cizí materiály (endodontický materiál, zubní výplně), které se mohou dostat i do čelistní dutiny, kde na něm adherují spory plísní [15–17].

Příznaky a klinický nález

Příznaky bývají typicky nespecifické a jednostranné [12]. Při postižení klínové dutiny může být prvním a jediným projevem onemocnění cefalea [18, 19].

Endoskopický nález v dutině nosní bývá nespecifický –⁠ otok sliznic, hnisavá sekrece [12]. Pouze v malém počtu případů jsou pozorovány mykotické hmoty ve středním nosním průduchu [9]. V některých případech může být nález v dutině nosní zcela klidný [12].

Diagnostika

Na CT vedlejších nosních dutin nacházíme známky chronického zánětu –⁠ zastření postižené dutiny a hyperostózu okolní kosti [10]. Specifičtějším znakem, který však není přítomen ve všech případech, jsou centrální hyperdenzity a nerovné „vyskakující“ hladinky v postižené dutině (obr. 2) [10]. CT obraz může proto imitovat cizí těleso ve vedlejší nosní dutině [10]. Na MR vyšetření je typickou známkou mycetomu přítomnost asignálního ložiska v T2 obraze [14].

Definitivní diagnózu mycetomu je možné stanovit pouze histologickým či kultivačním vyšetřením [9, 12].

Léčba

Pro léčbu mycetomu je endoskopická chirurgická intervence zcela zásadní. Přináší excelentní léčebné výsledky, úspěšnost se pohybuje mezi 92 a 100 % [12].

Saprofytická mykotická sinusitida

Jako saprofytickou mykotickou sinusitidu popisujeme stav kolonizace nosního sekretu nebo krust mykotickými mikroorganizmy [2, 3, 20].

Patofyziologie

Saprofytická sinusitida se častěji vyskytuje u pacientů po chirurgických výkonech, kdy dojde ke kolonizaci hojící se sliznice mykotickými organizmy [2]. Saprofytická mykotická sinusitida může být zřejmě startovním bodem pro vznik mycetomu [20].

Příznaky a klinický nález

Pacienti bývají asymptomatičtí, někdy mohou být přítomny nespecifické nosní obtíže [2, 3].

Endoskopicky může být přítomna hnisavá sekrece, krusty a prosáknutí sliznic, avšak nález může být i zcela klidný [3].

Diagnostika

Diagnóza je založena na stěrech z dutiny nosní a jejich kultivačním vyšetření [2].

Léčba

Laváže nosních dutin a případné odstraňování krust znesnadňuje usídlení mykotických organizmů. Stav nevyžaduje chirurgickou intervenci ani medikamentózní léčbu [2].

Diskuze

Incidence neinvazivních mykotických sinusitid v posledních letech prudce narůstá [2–4]. To je důvod, proč je třeba studiu vzniku a léčbě neinvazivních mykotických sinusitid věnovat stále zvýšenou pozornost.

Příčina zvýšeného výskytu mykotických infekcí není jasná a spolupodílí se na ní více faktorů [17, 21]. Předpokládá se, že na vzniku neinvazivních mykotických sinusitid se podílí některé anatomické varianty (např. bulózní střední skořepa, deviace septa nosního) [17, 21, 22]. Některými autory je zvažována odontogenní etiologie –⁠ periapikální léze, stavy po stomatologickém ošetření a parodontóza [15, 23]. Tyto faktory však nevysvětlují méně častou, ale ne vzácnou mykotickou sfenoiditidu (sfenoidální fungus ball).

Další ze zvažovaných příčin vzniku mykotických sinusitid může být zřejmě změna v mikrobiomu dutiny nosní [24]. U pacientů s mycetomem byly zjištěny změny v mikrobiomu oproti zdravým jedincům [24]. Není však jasné, zda se jedná o příčinu, či následek mykotické infekce [24].

Diagnostika mykotických infekcí není obvykle obtížná. Pro alergickou fungální sinusitidu je typická přítomnost malých nosních potíží (nosní sekrece, nosní obstrukce, hyposmie až anosmie) při výrazném objektivním nálezu [7, 8]. Na CT vyšetření je typické neheterogenní zastření postižených dutin a může být patrna eroze okolní kosti [10]. V rámci diagnostiky je důležité provedení histologického vyšetření nosní sliznice [9, 12]. Na mycetom musíme myslet vždy u starších pacientů s jednostrannými známkami sinusitidy či náhodným jednostranným nálezem na zobrazovacích metodách (i u asymptomatických pacientů) [6, 12, 21]. Relativně často jsou náhodně diagnostikovány na ortopantogramu u zubního lékaře, kde mohou imitovat cizí těleso v postižené dutině [12, 13]. V takovém případě je vhodné doplnit CT vyšetření vedlejších nosních dutin, na kterém můžeme najít specifičtější znaky –⁠ jednostranné zastření postižené dutiny, hyperostózu okolní kosti, centrální hyperdenzity a „vyskakující“ hladinky [10].

Přestože je chirurgická terapie neinvazivních mykotických sinusitid zlatý standard léčby, stále jsou hledány možnosti nechirurgické terapie. Zatímco u invazivních forem jsou používána systémová antimykotika, vývoj konzervativní léčby neinvazivních forem je zaměřen na lokálně podávaná antimykotika [25, 26]. Možnosti antimykotické terapie u pacientů s AFS byly zkoumány již v 90. letech minulého století profesorem Ponikau a nyní se k nim někteří autoři opět vrací [25]. V minulosti přinášel velkou naději lokálně aplikovaný amfotericin B, který ale neobstál v kontrolovaných studiích [25, 26]. Další možnosti přinášejí novější azolová antimykotika (itrakonazol), jejichž velkou nevýhodou je nutnost systémového užívání s následnými nežádoucími účinky [27]. Avšak u pacientů s refrakterními obtížemi nereagujícími na maximální standardní léčbu (vč. systémové kortikoterapie) jich může být využito s dobrým efektem [27]. Standardně je podáváno 100 mg itrakonazolu 2krát denně a při léčbě je nutné sledovat nežádoucí účinky těchto antimykotik [27]. V České republice je podání itrakonazolu na AFS „off-label“.

U AFS jsou zvažovány možnosti imunoterapie založené na desenzibilizaci [28, 29]. Desenzibilizace může být vhodná u pacientů, kteří nereagují na standardní léčbu (chirurgická intervence a lokální kortikoterapie) dostatečně [28, 29].

Největší naděje jsou v léčbě AFS vkládány do využití monoklonálních protilátek. V dnešní době se monoklonální protilátky (dupilumab, omalizumab) podávají pacientům s chronickou rinosinusitidou s polypy, u nichž mají výborné výsledky [7]. U pacientů s alergickou fungální sinusitidou se zatím biologická léčba standardně nevyužívá, a je tedy předmětem dalšího zkoumání [7]. První studie zabývající se efektem biologické léčby na AFS přicházejí s velmi nadějnými výsledky [30, 31]. Při biologické léčbě dupilumabem i mepolizumabem dochází k signifikantnímu zlepšení nosních potíží pacienta (SNOT-22) a k objektivnímu zmenšení či vymizení nosní polypózy [30, 31]. Při léčbě mepolizumabem může docházet k recidivám onemocnění, při nichž je nutné přeléčení pulzy kortikosteroidů [30]. Oproti tomu při léčbě dupilumabem k recidivám nedochází [31]. Prozatím se jako nejvhodnější biologikum jeví dupilumab, avšak s dalšími probíhajícími studiemi se toto doporučení může změnit [30, 31].

Závěr

Neinvazivní mykotické sinusitidy jsou relativně časté záněty vedlejších nosních dutin, jejichž incidence v posledních letech z ne zcela jasných důvodů prudce narůstá. V diagnostice onemocnění hraje zásadní roli CT vyšetření a histologické vyšetření. V terapii neinvazivních mykotických sinusitid má své nezastupitelné místo endoskopická endonazální chirurgie, v případě alergické fungální sinusitidy i pooperační dlouhodobá intranazální kortikoterapie. Jako velká naděje se jeví biologická léčba, která by mohla pomoci v léčbě refrakterních AFS.