'HEMATOPATOLOGIE

… se zvyšujícím se poznáním zralých T lymfomů se objevují i nové způsoby jejich terapie

V roce 2000 vyšla přelomová práce, která zkoumala genový expresní profil (GEP) difuzních velkobuněčných B lymfomů. Podařilo se definovat základní typy nádoru podle původní buňky (cell of origin, COO), které se poměrně rychle odrazily v diagnostice a terapii. Obdobné práce týkající se T lymfomů se začaly objevovat až po několika letech a podstatně zpřesnily jejich do té doby pouze morfologickou klasifikaci. Zpoždění je pochopitelné, protože T lymfomy tvoří zhruba 6–10 % non-Hodgkinských lymfomů. Svou incidencí naplňují kritéria tzv. sirotčích nemocí (orphan disease), jejichž vzácnost nutně vede k omezeným znalostem diagnostickým i terapeutickým. Jejich popularitě nepřidává ani fakt, že obecně mají mnohem horší prognózu než B lymfomy. Nicméně i na poli T lymfomů jsou patrné pokroky v poznání jejich biologie, které se začínají odrážet v nových slibných způsobech terapie.

Oproti poměrně přehledné situaci u B lymfomů (kde se jedná o nádory z buněk zárodečných center nebo z postgerminálních aktivovaných buněk) je situace u T lymfocytů mnohem složitější. Nádory mohou vycházet z buněk vrozeného imunitního systému (NK a NK/T buňky, gama delta T buňky) a z buněk adaptivního imunitního systému (helpery různého fenotypu, supresory, cytotoxické buňky, paměťové buňky, regulační buňky). Každá z těchto populací je definovaná spektrem produkovaných cytokinů a z každé z nich může vycházet nějaký typ T lymfomu. Ilustruje to i znění současné klasifikace WHO z roku 2017, která definuje zhruba třicet jednotek (s řadou z nich se prostý český patolog patrně nikdy nesetká…). Klasifikace dělí T lymfomy na nádory uzlinové, extranodální, kožní a diseminované, resp. leukemické. Dělení je pochopitelně neostré, protože primárně uzlinové lymfomy běžně postihují i extranodální lokalizace včetně kůže a mohou leukemizovat, a naopak třeba kožní lymfomy se mohou šířit do uzlin a vyplavovat do periferní krve.

Oproti předchozí verzi WHO je novinkou zastřešující skupina T lymfomů s imunofenotypem folikulárních helperů (TFH), jejímž hlavním reprezentantem je angioimunoblastický T lymfom (AITL). Na rozdíl od většiny ostatních (a nejen T) lymfomů se u nich častěji prokazují změny spojené s hypermetylací DNA vedoucí k utlumení tumor supresorových genů. Relativně časté nádory se špatnou prognózou se tak stávají potenciálním cílem pro inhibitory HDAC (romidepsin a belinostat) a hypometylační činidla (5-azacytidin).

Nedávno v Monitoru (2/2019) diskutované anaplastické velkobuněčné lymfomy (ALCL) vycházejí z Th17 buněk, produkujících interleukiny Il-17a a Il-17f. Svojí konstantní silnou expresí CD30 jsou cílem terapie brentuximab vedotinem (konjugát monoklonální protilátky anti CD30 a cytostatika monometyl auristinu E). Inhibitory ALK (krizotinib, ceritinib ad.) u ALK-pozitivního ALCL jistě netřeba připomínat.

Extranodální NK/T lymfom nasálního typu je agresivní nádor cytotoxického původu spojený s klonální episomální infekcí EBV. Pro jeho biologii jsou důležité mutace JAK3 a STAT3 vedoucí ke konstitutivní aktivaci dráhy JAK/STAT. Nabízí se tak role pro inhibitory JAK/STAT a terapie cílící na virové proteiny EBV.

Adultní T leukémie a lymfom (ATLL) je endemické onemocnění z regulačních T lymfocytů spojené s infekcí virem HTLV-1, pro nás exotické, o to závažnější je třeba v Japonsku. A právě tam byl poprvé použit mogamulizumab cílený na Th2 a Treg buňky exprimující CCR4, čímž blokuje jejich diseminaci do kůže a dalších extranodálních lokalizací. Látka je dnes indikována i na relabující mycosis fungoides a Sézaryho syndrom.

V obsáhlé práci jsou diskutovány další lymfomy i další látky, role transplantace kostní dřeně autologní i allogenní a dokonce i možné využití CAR T buněk. Kromě všech těchto „velkých věcí“ hodnotím pozitivně i propagaci obecného termínu zralé T lymfomy (mature T cell lymphomas, MTCL) pro všechny periferní T lymfomy, aby nedocházelo ke konfúzi s nosologickou jednotkou periferní T lymfom (PTCL).

Zdroj:

Marchi E, O´Connor OA. The Rapidly Changing Landscape in Mature T-Cell Lymphoma (MTCL) Biology and Management. CA Cancer J Clin 2020; 70 : 47-70.