Výlučná humánní dieta nedonošených novorozenců

Souhrn

Úvod: Výživa nezralých novorozenců (< 28. gestační týden) je zásadní pro jejich postnatální růst, imunitní ochranu a neurologický vývoj. Mateřské mléko je ideální výživou, ale bez fortifikace často nedosahuje doporučených denních dávek bílkovin a energie. Zvyšující se využití fortifikátorů kravského původu (BMBF) přináší výživové benefity, ale i rizika spojená se zvýšenou osmolalitou a horší tolerancí. Alternativní strategií je výlučná humánní dieta (EHD) [1] tvořená výlučně mateřským mlékem a fortifikátory lidského původu (HMF)

Cíl: Cílem této přehledové práce je porovnat účinnost EHD ve srovnání s BMBF v kontextu morbidity a mortality, růstových parametrů a neurovývoje u předčasně narozených dětí. Zvláštní důraz je kladen na výsledky probíhající studie v Českých Budějovicích, kde je testováno použití fortifikátorů z vlastního mateřského mléka.

Metodika: Byl zpracován přehled odborné literatury z databází Web of Science, PubMed a Scopus. Zahrnuty byly studie hodnotící výskyt nekrotizující enterokolitidy [2], bronchopulmonální dysplazie (BPD), pozdních infekcí (LOS), IVH/PVL a růstové i neurovývojové parametry. Dále byly posouzeny také ekonomické aspekty výživy.

Výsledky: Analýza ukázala, že EHD je bezpečná a v některých studiích spojená s nižší incidencí NEC, IVH a úmrtnosti. EHD zároveň snižovala délku parenterální výživy a hospitalizace s významnými ekonomickými přínosy. Neuroprotektivní účinky EHD jsou pravděpodobně podmíněny přítomností bioaktivních složek, jako jsou růstové faktory (TGF-β, EGF) a mikroRNA. Přes mírně horší antropometrické výsledky u některých kohort může hrát roli nedostatečně personalizovaná fortifikace. Lokální výroba HMF z mléka vlastních matek je nově zkoumanou alternativou s potenciálem pro rozšíření klinické praxe.

Závěr: Výlučná humánní dieta představuje slibnou a fyziologicky přirozenější alternativu k výživě předčasně narozených dětí. Je spojena s potenciálním snížením morbidity a mortality, zlepšením neurovývoje a ekonomickou efektivitou. Pro širší implementaci EHD je klíčová dostupnost humánních fortifikátorů, personalizovaná nutriční péče a další cílený výzkum.

Klíčová slova:

bronchopulmonální dysplazie – výlučná humánní dieta – fortifikace mateřského mléka – nekrotická enterokolitis – pozdní infekce novorozence – ekonomická efektivita – retinopatie

ÚVOD

Mateřské mléko je unikátní a ve fylogenetickém vývoji zcela přizpůsobeno pro výživu novorozenců. Obsahuje látky, které mají důležitý výživový, ale i imunologický efekt. U nedonošených novorozenců však nacházíme odlišnosti. Nedonošení novorozenci

Pro dosažení těchto parametrů je zapotřebí značný objem podávaného mateřského mléka. Více než 75 % vzorků zralého mléka obohaceného základním proteinovým doplňkem nesplnilo denní doporučenou dávku bílkovin 3,5 g/kg bez překročení objemu 160 ml/kg/den [2]. Z tohoto důvodu je doporučeno doplnění proteinů pomocí fortifikátorů [3]. Po doplnění proteinů a energetického příjmu do mateřského mléka, na bázi fortifikátorů kravského mléka, dochází ke zvýšení osmolality, kde se hodnoty u nativního mateřského mléka zvyšují od 301 mOsm/kg až k hodnotám pod 450 mOsm/kg [4], což může vést ke zhoršené absorbci a toleranci stravy [5]. V konečném důsledku to vede k prodloužení délky parenterální stravy, podání antibiotik.

Obohacení formou fortifikátorů lze realizovat pouze přidáním jedné z komponentních složek, např. proteiny a tuky, či vícesložkovými, přesně definovanými produkty. Pro správně vedenou nutriční terapii je třeba provést analýzu mateřského mléka, aby bylo možné výživu optimalizovat dle individuálních potřeb vyplývajících ze zdravotního stavu dítěte se zahrnutím doporučení mezinárodních autorit. Po provedení analýzy je třeba použít sofistikovaný nutriční program, který nám umožní „ušít výživu na míru“. Je prokázáno, že po tomto kroku dochází k eliminaci sekundární hypotrofizace (nedostatečnému antropometrickému růstu během hospitalizace v postpartálním vývoji) a vylepšení antropometrického růstu, stejně jako i snížení incidence některých závažných onemocnění, jako je hemodynamicky významná Botallova dučej [6, 7].

Primárním cílem práce je porovnat efektivitu výlučné humánní diety (exclusive human diet, EHD) [1] a humánní diety s přídavkem bovinního fortifikátoru (bovine milk-based fortifiers, BMBF). Dalším cílem je zhodnocení efektivity z důvodu probíhající studie na Neonatologickém oddělení Nemocnice České Budějovice, kde je podáván humánní fortifikátor (human milk fortifier, HMF), jenž se získává od matek nebo dárkyň. Cílem probíhající studie bude potvrdit efektivitu ve zkoumaných parametrech. Unikátností zmiňované studie je kombinace exkluzivní HMF s přidáním specifické probiotické směsi. To by mělo potenciovat efektivitu výsledného produktu.

METODIKA

K vyhledávání odborných publikací na téma humánní fortifikátor mateřského mléka byly využity webové vyhledávače Web of Science, PubMed a Scopus pomocí následujících klíčových slov: breast milk fortifier, exclusive human diet [1], bovine milk-based fortifiers (BMBF), necrotising enterocolitis [2], retinopathy (ROP), late onset sepsis (LOS), Bronchopulmonary dysplasia (BPD), cost efectivity newborn nutrition. Ke zpracování přehledového článku byly použity publikace s plným zněním textů, u článků s dostupným abstraktem byly zahrnuty pouze v případě, že abstrakt obsahoval dostatek informací.

VÝSLEDKY

Z uvedených analýz studií (tab. 1 a  2) vyplývá, že v současné době ještě není zcela ukotvený názor na podávání EHD oproti BMBF tak, jak je obsaženo v závěru ESPGHAN [3]. Zároveň je ve všech pracích obsažena bezpečnost, žádná z analyzovaných prací neprokazuje negativní efekt podání EHD. Je zajímavé, že při stejné metodologii se u různých prací dosáhne odlišných výsledků. Některé práce prokazují jednoznačný efekt na snížení úmrtí [12, 15]. Důležitým zkoumaným faktorem je NEC. Ve studiích [9, 12] se prokázal pozitivní efekt na snížení frekvence závažného NEC. Z dalších pozitivních ovlivnění je ovlivnění délky parenterální výživy. Studie přinesla důkaz významného snížení délky parenterální výživy a následně i ekonomickou návratnost [5, 11]. Ekonomická návratnost EHD byla již také testována v několika studiích (USA, Spojené arabské emiráty, Anglie, Německo) [16–19], ve všech zde uvedených studiích byla potvrzena jednoznačná ekonomická návratnost. Míra efektivity je dána výběrem skupiny nedonošených novorozenců (čím gestačně mladší, tím vyšší návratnost).

Z analýzy provedených studií vyplývá, že antropometrický růst není po podání EHD lepší, naopak v některých pracích je popisován zhoršený efekt [13], který však může být dán nedostatečnou optimalizací příjmu makro -⁠ i mikronutrientů. Opět se ukazuje nutnost přítomnosti sofistikovaného nutričního programu při přípravě komplexní enterální i parenterální stravy. Je prokázáno, že dostatečný energetický příjem v době neonatálního období ovlivňuje rozvoj BPD [20, 21]. Z tohoto důvodu je nutné energeticky dostatečně substituovat tyto ohrožené novorozence. Optimální strategií je nejčasnější možné dosažení energeticky bohaté (120–150 kcal/kg/ den) enterální stravy, zároveň i nepřesahování objemu podávané stravy 135–150 ml/kg/den [21]. Toho nelze efektivně dosáhnout bez podávání fortifikované výživy. Dojde-li ke zkrácení délky parenterální stravy, je předpoklad pozitivního ovlivnění BPD pomocí EHD. V současné době není však efekt zcela jednoznačně potvrzen. V mechanismu rozvoje a vlivu výživy na BPD bude hrát úlohu i mnoho dalších faktorů [22], jako je i substituce ARA/DHA a jejího optimálního poměru [23]. Stejně jako byl na zvířecích modelech potvrzen i pozitivní efekt na snížení incidence NEC při substituci ARA/DHA [24].

Velmi zajímavý pohled je vliv EHD na IVH/PVL. Zatím je nedostatečné množství studií, ale existuje možnost, že zásluhou EHD dojde k ovlivnění incidence této závažné morbidity [13]. Biologický vztah mezi těžkou IVH a PVL a mateřským mlékem zůstává neprozkoumán a příčiny IVH a PVL jsou multifaktoriální. Studie na lidech i zvířecích modelech však ukazují, že mnoho složek v kolostru a zralém mateřském mléce by mohlo hrát neuroprotektivní roli. Předčasný porod je spojen se zvýšením zánětlivé kaskády a tento proces je u novorozenců s ELBW (extreme low birth weight) zesílen dalšími komorbiditami. Zvířecí modely naznačují, že mechanismy, jež snižují zánět po neurologickém poškození, mohou umožnit obnovení vývoje oligodendrocytů a vést ke zlepšení neurologických výsledků [25]. Kromě toho bylo zjištěno, že hovězí kolostrum podávané krysím mláďatům snižuje apoptózu po IVH [26]. Kolostrum i mateřské mléko obsahují mnoho bioaktivních složek, které mohou hrát roli při snižování IVH prostřednictvím uvedených protizánětlivých mechanismů. Cytokiny přítomné v kolostru i mateřském mléce procházejí střevní bariérou a hrají důležitou imunologickou a protizánětlivou roli [27]. Transformační růstový faktor beta (TGF-β) je nejhojnější cytokinová rodina nacházející se v mateřském mléce a je v kolostru přítomen ve vyšších koncentracích než v pozdějším mléce předčasně narozených dětí [27, 28]. V animálních modelech bylo zjištěno, že TGF-β hraje důležitou roli ve stabilizaci hematoencefalické bariéry a narušení TGF-β dráhy v myších modelech indukuje IVH. U předčasně narozených dětí se předpokládá, že TGF-β hraje roli v ochraně před IVH tím, že snižuje hladiny antikoagulačních faktorů v mozku a stimuluje produkci pericyty, jež zajišťují strukturu a zrání cévní sítě germinální matrice [29].

Kolostrum i mateřské mléko také obsahují růstové faktory, které stimulují buněčnou proliferaci a zrání, včetně epidermálního růstového faktoru (EGF) [27, 30]. Bylo prokázáno, že EGF vstupuje do krevního oběhu předčasně narozených dětí, váže se na receptory EGF (EGFR) v mozku a hraje roli v diferenciaci astrocytů [31]. Tyto buňky poskytují pevnost a stabilitu hematoencefalické bariéry [32]. Kornblum et al. zjistili, že EGF dráha je zásadní pro normální vývoj neuronů a že myši s knockoutem EGFR buď zemřely v embryonálním stadiu, nebo přežily pouze krátce, navíc s nervovou degenerací. Zvířecí modely také prokázaly, že EGF podporuje proliferaci progenitorových buněk oligodendrocytů, čímž zvyšuje myelinizaci po IVH [1]. EGF proto může hrát roli nejen v prevenci, ale také v zotavení po IVH.

Bylo zjištěno, že mikroRNA (miRNA), což jsou malé nekódující RNA, se nacházejí v mateřském mléce a hrají roli v posttranskripční regulaci genů a imunitní ochraně [33, 34]. Zároveň miRNA přítomné v mateřském mléce zůstávají stabilní i přes kyselé prostředí žaludku a zůstávají neporušené jak při cyklu zmrazení a rozmrazení, tak při pasterizaci, což je důležitý faktor pro novorozence závislé na dárcovském mateřském mléku, u miRNA je však zjištěna změna struktury. Pasterizace MOM (Mateřského mléka) ovlivňuje integritu a funkčnost  extracelulárních vezikul mateřského mléka (EVs), čímž se snižuje jeho imunomodulační aktivita zprostředkovaná EVs [35]. 

miRNA jsou přijímány endocytózou přes střevní stěnu a ovlivňují genovou expresi v normálních i abnormálních buňkách. V mozku bylo prokázáno, že miRNA hrají roli jak při zotavení z hypoxicko-ischemické encefalopatie, tak při posilování hematoencefalické bariéry [36, 37]. Potenciální role miRNA v regulaci vývoje mozku, predispozici a prevenci IVH/PVL nebyla dosud dostatečně prozkoumána. Je důležité, že v současné době je moderní způsob ochrany MOM pomocí paskalizace, kde k degradaci miRNA nedochází [38].

V budoucnu by díky této metodě mohlo dojít k použití MOM k prevenci, ale i snížení následků IVH/PVL. S výhodou by byla možnost podání HMF od vlastní matky. V současné době je možné získat HMF k přípravě EHMD (extensively human milk-derived diet) v likvidní formě (Prolacta), ale i práškové formě –⁠ lyofilizovaný HMF (Prolacta, AMMEVA). Tyto produkty jsou získávány kumulativně od mnoha dárkyň. Zatím je možné podat HMF od jedné, maximálně dvou dárkyň, popřípadě od vlastní matky, pouze na neonatologickém oddělení v Českých Budějovicích v rámci probíhající studie HufoMam. V anglosaské literatuře zatím nebylo zaznamenáno podání fortifikátoru získaného z mléka vlastní matky. V rámci naší studie jsme měli možnost již dvakrát podat tímto způsobem získaný produkt z mléka vlastní matky. Zastáváme názor, že se jedná o budoucí cestu vývoje podání HMF. Nevýhodou je nutnost získání cca 10 litrů mateřského mléka dárkyň, nebo 6 litrů od matky (z důvodu vyšší koncentrace proteinů ve výchozí surovině). Po zpracování je výsledná koncentrace proteinů 5–6 g/100 ml oproti výchozím hodnotám 0,8–1,2 g/100 ml. Výhodou je nízká osmolalita cca 310 mOsmol/l, tím i velmi dobrá tolerance. Nevýhodou, kromě nutnosti získání výchozí suroviny, je i nepřítomnost dalších látek, jež jsou dostupné v komerčně dodávaných derivátech (vitamíny, ionty). Zde velmi dobře pomáhá doplnit potřebné látky sofistikovaný nutriční program. Podstatnou výhodou je i lokální znalost dárkyň a možnost garantovat kvalitu podávané suroviny.

ZÁVĚR

Závěrem lze konstatovat, že EHD představuje nový koncept výživy vysoce rizikových novorozenců s potenciálem ovlivnit nejen růst a morbiditu, ale i dlouhodobý neurologický vývoj.

Současné metaanalýzy naznačují výhody (např. nižší mortalitu při EHD), jiné RCT a reanalýzy jsou konzervativnější a nenalézají jasný přínos pro NEC/sepsi. Výsledky závisí na použitém typu HMBF, době zahájení fortifikace a cílových skupinách (např. < < 1000 g vs. < 1500 g)a velikosti studií. Pro potvrzení přínosů a optimalizaci praxe je nezbytný další cílený výzkum s důrazem na personalizovanou výživu a integraci moderních technologií včetně pokročilého zpracování mateřského mléka.