Metabolismus ARA a DHA u nedonošených novorozenců v souvislostech

Souhrn

Arachidonová (ARA) a dokosahexaenová (DHA) kyselina jsou esenciální mastné kyseliny s klíčovou rolí v neurovývoji, zraku, imunitě a růstu nedonošených novorozenců. Vzhledem k omezené schopnosti syntézy a předčasnému ukončení transplacentárního přenosu jsou tyto děti ohroženy deficitem, který je spojen s vyšším rizikem morbidity nekrotické enterokolitidy (NEC), bronchopulmonální dysplazie (BPD), retinopatie nedonošených (ROP), intraventrikulárního krvácení (IVH) a také zhoršeným psychomotorickým vývojem. Suplementace ARA a DHA v optimálním poměru 2 : 1 napodobuje složení mateřského mléka a přináší výhody v oblasti neurologického zrání, růstu i imunity. Důležité je individualizované dávkování s ohledem na klinický stav (BPD, stomie), genetický polymorfismus (FADS) a fázi přechodu mezi parenterální a enterální výživou. Nové důkazy ukazují na dlouhodobé benefity suplementace, včetně nižší incidence ADHD a metabolického syndromu. ARA a DHA tak představují základní pilíř moderní neonatální výživy s důrazem na personalizovaný přístup a sledování sérových hladin.

Klíčová slova:

bronchopulmonální dysplazie – retinopatie nedonošených – arachidonová a dokosahexaenová kyselina – nekrotická enterokolitida – intraventrikulární krvácení

ÚVOD

Arachidonová (ARA C20 : 4 n-6) a dokosahexaenová kyselina (DHA C22 : 6 n-3) jsou klíčové esenciální mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (LC-PUFA), nezbytné pro vývoj centrální nervové soustavy, sítnice, imunity a růstu. DHA tvoří přibližně 10–20 % celkových mastných kyselin fosfolipidů v mozkové kůře a ARA přibližně 8–12 % celkových mastných kyselin fosfolipidů v mozkové tkáni. Třetí trimestr těhotenství je zásadní pro přenos těchto látek z matky na plod. Nedonošené děti, zejména ty narozené před 32. týdnem, jsou vystaveny vysokému riziku deficitu zmíněných látek. Nízká enzymatická aktivita elongáz a desaturáz navíc znesnadňuje endogenní syntézu ARA a DHA.

BIOCHEMIE A METABOLISMUS ARA A DHA

ARA (omega-6) je metabolitem linolové kyseliny (LA), zatímco DHA (omega-3) je odvozena z alfa-linolenové kyseliny (ALA). Syntéza probíhá pomocí elongáz a desaturáz, jejichž aktivita je v novorozeneckém věku omezena. ARA je prekurzorem eikosanoidů jako prostaglandiny a leukotrieny. DHA se soustřeďuje v membránách neuronů a fotoreceptorů. Společně se podílejí na synaptogenezi, neuroplasticitě, vaskulárním růstu a protizánětlivé signalizaci. Obě kyseliny se koncentrují zejména v membránách neuronů, synaptických váčcích a fotoreceptorových buňkách.

DHA převažuje v šedé hmotě mozkové, zejména v synaptických membránách. ARA je důležitá pro proliferaci neuronů, zánětlivé odpovědi a vývoj cévního zásobení mozku [1].

VLIV MATEŘSKÉ VÝŽIVY

Obsah DHA a ARA v mateřském mléce je závislý na dietě. Vyšší příjem ryb zvyšuje koncentraci DHA. Vyšší hladiny DHA vedly k lepším výsledkům v kognitivních testech [2, 3].

Syntéza všech dostupných poznatků o metabolismu ARA a DHA ukazuje, že tyto esenciální mastné kyseliny představují jeden ze základních pilířů neonatální péče o velmi nezralé novorozence. Jejich význam dalece přesahuje rámec klasické nutriční podpory a zasahuje do oblasti neurokognitivního vývoje, prevence zrakových a imunologických komplikací, podpory vaskulárního zrání a celkové prognózy přežití bez postižení.

Mateřské mléko obsahuje omega-6 arachidonovou kyselinu (ARA) a omega-3 dokosahexaenovou kyselinu (DHA) v průměrném poměru 1,8 : 1. Existuje však řada faktorů, které ovlivňují optimální doplňování DHA a ARA v kojenecké výživě [4]. Příjem z mateřského mléka je nedostatečný pro substituci nedonošených novorozenců pro dosažení adekvátních sérových hladin [5]. ARA a DHA, jež se během těhotenství a prvních dvou let života rychle hromadí v rostoucím mozku kojence, jsou také prekurzory resolvinů a dalších eikosanoidů, které hrají roli při zánětech a fungování imunitního systému. Ačkoli lidé dokážou syntetizovat ARA a DHA z prekurzorových mastných kyselin, kojenci mají omezenou schopnost přeměny LC-PUFA a rychlost přeměny DHA je pomalejší. Někteří lidé jsou geneticky nositeli polymorfismu FADS (fatty acid desaturase), jenž omezuje jejich schopnost přeměny prekurzorových mastných kyselin na ARA. Když jsou kojenci s polymorfismem FADS krmeni umělou výživou bez předem vytvořeného ARA a DHA, dosahují v testech IQ nižších výsledků než kojenci bez polymorfismu FADS. Tento rozdíl však není pozorován u donošených kojenců s polymorfismem FADS a výlučným kojením, protože mateřské mléko obsahuje předem vytvořené ARA a DHA. Zvýšeným příjmem u matky lze ovlivnit koncentrace v mateřském mléce [6]. V randomizované studii dostávali kojenci buď umělou výživu bez ARA a DHA, nebo jednu ze tří umělých výživ s různým poměrem ARA a DHA. Kojenci, kteří dostávali kojeneckou výživu s ARA a DHA v poměru 1 : 1 nebo 2 : 1, dosáhli lepších výsledků v testech neurologického vývoje a vývoje řeči ve srovnání s kojenci, již dostávali kojeneckou výživu bez ARA a DHA, nebo s vyšším poměrem DHA k ARA [2].

DŮSLEDKY DEFICITU ARA A DHA

Nedostatek ARA a DHA byl spojen s mikrocefalií a opožděným růstem mozku [7], poruchami zraku (nízká hladina DHA v sítnici) [8] a vyšší incidencí NEC [9].

Při samostatné substituci DHA je nutné dodržet i substituci ARA, aby nedocházelo ke zvýšení incidence NEC [10]. Při deficitu byl pozorován zhoršený vývoj skóre (Bayley III) ve 24 měsících korigovaného věku. Kromě toho byly pozorovány i behaviorální abnormality, poruchy pozornosti a jazykového vývoje [11, 12] při samostatné substituci DHA. Bez optimalizovaného poměru ARA je zvýšené riziko rozvoje BPD [13]. Dále je také zvýšené riziko sepse při nízkých sérových hodnotách ARA [14].

OPTIMÁLNÍ POMĚR ARA : DHA

Studie ukazují, že poměr 2 : 1 (ARA : DHA) nejlépe napodobuje složení mateřského mléka a zajišťuje optimální hladiny obou mastných kyselin. Suplementace tímto poměrem zlepšila psychomotorické výsledky u dětí < 28. gestační týden (GT) [15].

VLIV BPD A STŘEVNÍCH STOMIÍ

BPD zvyšuje metabolické nároky, stimuluje zánětlivou kaskádu a vyčerpává DHA. Stomie vedou ke ztrátám lipidů, včetně PUFA. Fortifikace výživy a kombinace enterální a parenterální suplementace je u těchto stavů nezbytná. Sérové hladiny PUFA jsou u těchto dětí signifikantně nižší (graf 1). Ve studii se 120 novorozenci s průměrným gestačním stářím 26,4 týdne došlo k randomizaci a zařazení do intervenční, nebo kontrolní skupiny. Suplementace ARA a DHA vedla k významnému snížení počtu dní s podporou dýchání a nižší potřebě kyslíku ve srovnání s kontrolní léčbou [16].

RETINOPATIE NEDONOŠENÝCH (ROP)

DHA je hlavní složkou membrán sítnice. Její deficit je spojen se závažnou retinopatií nedonošených (ROP). Suplementace DHA 100 mg/kg/den vedla k signifikantnímu poklesu výskytu těžké ROP [8]. Kombinace s ARA podporuje rovnoměrnou vaskularizaci sítnice.

VLIV SUBSTITUCE ARA/DHA NA RŮST

Ve studii dětí narozených  <  29. GT, u kterých byla provedena substituce ARA/DHA oproti kontrolní skupině, bylo zjištěno zvýšení z-skóre pro hmotnost po 36 týdnech postmenstruačního věku a zvýšená četnost kojení ve 3 měsících korigovaného věku. Hmotnost a kojení byly nejsilnějšími pozitivními prediktory procenta tukové hmoty ve 3 měsících korigovaného věku

(obojí, p  <  0,001). Časná zvýšená suplementace ARA a DHA může být prospěšná z hlediska somatického růstu u velmi nedonošených dětí [7].

PARANTERÁLNÍ A ENTERÁLNÍ VÝŽIVA A RIZIKA EPA

Tradiční lipidové emulze s obsahem sójového oleje mají vysoký obsah omega-6. Moderní emulze (SMOFlipid) zahrnují i DHA. ESPGHAN doporučuje ARA v poměru alespoň 1 : 1, optimálně 2 : 1 ve prospěch ARA; eikosapentaenová kyselina (eicosapentaenoic acid, EPA) se běžně nedoporučuje [17].

Nadměrná EPA se kompletuje s ARA, potlačuje syntézu PGE2 a může vyvolat krvácivé komplikace, potlačení imunitní odpovědi a inhibici růstu cév [18]. Velmi důležitý moment v komplexní výživě nedonošených dětí je přechod z parenterální na enterální formu v době, kdy již není možno pomocí parenterálního příjmu provést adekvátní substituci [17]. Doporučené hodnoty substituce ukazuje tabulka 1.

Na grafu 2 a  3 jsou zaznamenány hodnoty příjmu ARA a DHA u novorozence, kde je realizován příjem ARA/DHA jen pomocí mateřského mléka, a na grafu 4 a  5 po zavedené perorální substituci, která plynule doplňuje parenterální příjem. Toto se jeví jako obzvláště důležité v době, kdy se snažíme o nejkratší možnou dobu dosažení plného energetického enterálního příjmu (graf 6), kdy u dětí  125 kcal/kg/ den) 11 dnů. Díky tomu dochází ke zkrácení délky substituce ARA a DHA v parenterální formě na minimum a je nutné provádět substituci enterální formou. Tato substituce by měla vycházet z doporučených hodnot s využitím sofistikovaných nutričních programů. Dále je nutné respektovat také individuální potřeby, jako je BPD, přítomnost stomie. Následně by mělo být upraveno dávkování dle sérových hodnot. Zde je nutnost vytvoření referenčních hodnot odpovídajících danému gestačnímu a postpartálnímu stáří tak, aby byly respektovány zvyšující se sérové hladiny ARA/DHA ve třetím trimestru.

DLOUHODOBÉ DOPADY SUPLEMENTACE ARA A DHA

Nové důkazy z longitudinálních studií ukazují, že přínosy suplementace ARA a DHA v novorozeneckém věku přesahují rané dětství. Děti, jež dostávaly správně vyvážené dávky ARA a DHA, dosahují vyššího skóre IQ, lepších výsledků v testech pozornosti a výkonných funkcí a vykazují nižší incidenci poruch pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) v pozdějším věku. Tyto účinky se vysvětlují vlivem DHA na integritu neuronálních membrán a modulaci zánětlivých procesů během kritických fází vývoje mozku [19].

Dále byla prokázána souvislost mezi suplementací ARA/DHA a snížením výskytu metabolického syndromu [20], což poukazuje na jejich systémový vliv nejen na centrální nervový systém, ale i na metabolickou homeostázu. Suplementace DHA prenatálně matce snižuje riziko obezity a zvýšeného krevního tlaku v dětství [21, 22]. V další provedené studii byl nedonošeným dětem (< 32. GT) podáván buď pouze sójový olej (před rokem 2019, 92 dětí), nebo vícesložkové lipidové emulze (po roce 2019, 31 dětí). Byla provedena kvantitativní magnetická rezonance mozku (objemový růst a vývoj bílé hmoty) a neurologické hodnocení (neurobehaviorální škála sítě novorozeneckých jednotek intenzivní péče) v ekvivalentním věku. Výsledkem jsou velmi předčasně narozené děti, jimž byl podáván vícesložkový rybí olej ve srovnání s lipidovou emulzí obsahující pouze sójový

olej, a které vykazovaly v korigovaném věku lepší regionální růst mozku, jakož i důkazy o lepší mikrostrukturální organizaci bílé hmoty a neurobehaviorální regulaci [23]. V metaanalytické studii věnující se psychomotorickému vývoji při rozdílných poměrech substituce ARA/DHA a následně měření psychomotorického vývoje se ukazuje, že při dávce DHA/ARA v poměru 0,5 : 1 lze významně zlepšit kognitivní funkce u kojenců [11].

MECHANISMY ÚČINKU ARA A DHA V NEUROLOGICKÉM VÝVOJI

DHA působí jako klíčový strukturální lipid v mozkové kůře a sítnici, ovlivňuje fluiditu buněčných membrán, transport neurotransmiterů a tvorbu myelinu. Rovněž reguluje genovou expresi prostřednictvím aktivace jaderných receptorů PPAR a RXR. ARA je nezbytná pro tvorbu prostaglandinů, jež zajišťují neurogenní a angiogenní signály během vývoje mozku. Kromě toho ovlivňuje migraci neuronů, apoptózu a dendritickou arborizaci. Nevyvážený poměr ARA : DHA může narušit tyto procesy a způsobit neurovývojové poruchy. Právě synergický efekt těchto kyselin podporuje optimální neuronální růst a funkční plasticitu. Suplementace ARA a DHA v dávkách odpovídajících odhadované míře akrece plodu zlepšuje zrání bílé hmoty ve srovnání s kontrolní léčbou [24].

VÝZKUMNÉ OTÁZKY DO BUDOUCNA

1. Jak upravit dávkování podle genetického profilu novorozence?

2. Jaký je ideální režim suplementace pro děti s BPD a NEC?

3. Jaké jsou epigenetické efekty LC-PUFA suplementace?

4. Jak kombinovat enterální a parenterální cesty pro maximální účinnost?

5. Jak dlouhodobě ovlivní suplementace vývoj v adolescenci?

6. Jaké jsou optimální laboratorní metody umožňující standardní analýzu z minimálního množství krve?

ZÁVĚR

ARA a DHA jsou klíčové pro vývoj nejzranitelnějších skupin novorozenců. Suplementace v poměru 2 : 1, individuální přístup, sledování sérových hladin a důraz na mateřskou výživu jsou základem moderní neonatální péče. V rámci péče o děti s nízkou porodní hmotností a předčasně narozené by mělo být standardem: pravidelné sledování hladin LC-PUFA v séru; individualizované podávání ARA a DHA dle klinického stavu; preferování fortifikovaného mateřského mléka nebo obohacených formulí; u dětí s BPD, NEC nebo stomiemi zvážit kombinaci enterální a parenterální výživy s důrazem na dostatečné pokrytí ARA.

Významnou oblastí do budoucna zůstává výzkum interakcí mezi DHA/ARA a epigenetikou, vliv genotypu na efektivitu konverze prekurzorů a možnost cílené intervence na míru. Výsledky publikovaných studií naznačují, že optimalizace poměru ARA : DHA není jen výživové doporučení, ale může výrazně ovlivnit strukturu a funkci vyvíjejícího se mozku i dalších orgánů.

Z dlouhodobého hlediska by měla být problematika PUFA pevnou součástí standardizované neonatální péče, výukových materiálů a protokolů JIP. Nejedná se jen o další živinu, ale o klíčový faktor zdravého vývoje, jehož význam je vědecky doložen a klinicky ověřen.

Článek je sponzorován grantovým projektem OPJAK s názvem „BudDiag –⁠ Nové bioanalytické nástroje pro komplexní analýzu metabolismu a personalizovanou klinickou diagnostiku“ (registrační číslo: CZ.02.01.01/00/23_021/0008906).