#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Filgotinib v terapii idiopatických střevních zánětů


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2023; 77(2): 145-146
Kategorie: IBD: lékový profil
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2023145

Systém Janusovy kinázy (JAK) zahrnuje čtyři intracelulární tyrosinkinázy: JAK-1, JAK-2, JAK-3 a tyrosinkinázu 2 (TYK-2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu indukovaný různými cytokiny, které přicházejí z extracelulárního prostředí a váží se na specifické membránové receptory imunokompetentních buněk. JAK-1 je důležitý při řízení imunitní odpovědi v rámci přirozené a specifické imunity; JAK-2 se podílí na řízení erytropoezy a trombocytopoezy, JAK-3 se podílí na proliferaci lymfocytů a řízení imunitní odpovědi a TYK-2 je významným mediátorem v rámci protivirové odpovědi. Přítomnost dvou homologických kinázových domén vedla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Zajímavé je, že v době jejich objevu na počátku 90. let minulého století nebyla přesná funkce JAK kináz známa a zkratka JAK sloužila také jako akronym pro „just another kinase“. Až později byla popsána významná účast Janusových kináz v průběhu imunitní reakce. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se určitá JAK naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (signal transducer and activator of transcription) a jeho fosforylaci. Následně se STAT protein ze zmíněného komplexu uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď. JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Jinými slovy inhibice JAK může blokovat současně několik cytokinových cest aktivujících zánětlivou kaskádu [1].

Filgotinib je inhibitor JAK s preferenčním působením na JAK-1. Afinita léčiva k JAK-1 je pětinásobně vyšší v porovnání s JAK-2, JAK-3 a TYK-2. Platí, že se zvyšující se dávkou léčiva klesá selektivita k JAK-1 a dochází k inhibici také ostatních JAK, tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Filgotinib se velmi rychle vstřebává a vrchol plazmatické koncentrace dosahuje za 2–3 hodiny po podání. Biologický poločas léčiva je cca 7 hodin a je eliminován z 85 % močí. Filgotinib je metabolizován corboxyl-esterázou 2, mimo dvě hlavní metabolické cesty léčiv představované cytochromem P-450 a UDP-glukuronyl-transferázou, proto interakce s jinými léčivy je velmi málo pravděpodobná. Aktivní metabolit léčiva (GS-829845) má afinitu k JAK-1 desetinásobně vyšší v porovnání s mateřskou molekulou [2].

Registrační studie SELECTION monitorovala účinnost a bezpečnost léčby filgotinibem u nemocných se středně a vysoce aktivní formou UC. Indukční fáze léčby zahrnovala dvě kohorty pacientů: do první bylo zařazeno 659 nemocných, kteří byli naivní na podávání biologické léčby a selhali na konvenční terapii. Nemocní byli randomizováni k terapii filgotinibem 200 mg denně, 100 mg denně nebo placebem. Ve druhé indukční kohortě bylo 689 nemocných, kteří selhali na předcházející biologické léčbě, na anti-TNF nebo vedolizumabu. V této kohortě selhali všichni pacienti na terapii infliximabem nebo vedolizumabem a 43,1 % mělo selhání na obou léčebných modalitách. Tito nemocní byli randomizováni do třech ramen: filgotinib 200 mg, 100 mg, nebo placebo. Podíl nemocných, kteří dosáhli remise v týdnu 10, byl v první kohortě zahrnující naivní pacienty ve 26,1 %, v porovnání s placebem (15,3 %) byl rozdíl o 10,8 % vyšší a byl statisticky signifikantní. Ve druhé indukční kohortě zahrnující pacienty exponované předcházející biologické léčbě byl v týdnu 10 podíl nemocných dosahujících remise 11,5 %, v porovnání s placebovou větví (4,2 %) byl rozdíl 7,2 % mezi oběma kohortami rovněž statisticky signifikantní. Sekundární cíle studie byly v týdnu 10 ve větvi dostávající filgotinib 200 mg denně splněny a zahrnovaly zlepšení endoskopického nálezu, endoskopickou a histologickou remisi. Všichni nemocní, kteří vykazovali klinickou odpověď v týdnu 10, byli následně v 11. týdnu re-randomizováni do udržovací fáze léčby. V týdnu 58 dosáhlo remise onemocnění celkem 37,2 % pacientů, kteří dostávali filgotinib v dávce 200 mg jednou denně, oproti placebové skupině, ve které byla remise zjištěna u 11,2 % nemocných. Rozdíl 26,0 % v obou kohortách byl statisticky signifikantní. U nemocných, kteří dostávali udržovací dávku filgotinibu 100 mg denně, byla v týdnu 58 dosažena remise u 23,8 vs. 13,5 % v ramenu s placebem; rozdíl 10,4 % byl rovněž statisticky signifikantní. Ohledně výskytu vedlejších účinků byly zkušenosti velmi příznivé a potvrdily, že závažné nežádoucí účinky byly v indukční i v udržovací fázi léčby srovnatelné s placebovou skupinou (5,0 % filgotinib 100 mg, resp. 4,3 % filgotinib 200 mg vs. 4,7 % placebo). V udržovací fázi léčby v týdnu 58 byly dokonce numericky nižší v aktivních ramenech léčby v porovnání s placebem (4,5 % filgotinib 100 mg i 200 mg vs. 7,7 % placebo). Nebyly zjištěny žádné nové negativní bezpečnostní signály [3].

Potenciální využití filgotinibu v klinické praxi

Filgotinib (Jyseleca tbl. 200 mg, tbl 100 mg) má výborný bezpečnostní profil, v publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolizmu. Nebylo zjištěno, že současné podávání jiných léčiv ovlivňuje metabolizmus léčiva a nemění plazmatickou hladinu léku. V porovnání s tofacitinibem byl také filgotinib vyzkoušen u pacientů starších 65 let s dobrým efektem. Současné komorbidity, jako je hepatální postižení (primární sklerozující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení, nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí se sníženou glomerulární filtrací je potřeba redukovat denní dávku filgotinibu na 100 mg denně. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných, kteří jsou naivní na biologickou terapii, ale také u pacientů, kteří selhali na předcházející terapii biologickými léčivy. Potenciální využití u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. Lék má od 1. 4. 2023 stanovenu úhradu pro léčbu ulcerózní kolitidy pro druhou linii centrové léčby.

 

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2023; 77(2): 145 –⁠ 146


Zdroje

1. Lukáš M. Biologická a inovativní terapie. In: Lukáš M et al. Pokroky v diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galén 2019 : 183–196.

2. D’Amico F, Magro F, Peyrin-Biroulet L et al. Positioning filgotinib in the treatment algorithm of moderate to severe ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2022; 16 (5): 835–844. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab206.

3. Feagan B, Danese S, Loftus EV et al. Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3double-blind, randomized controlled study. Lancet 2021; 397 (10292): 2372–2384. doi: 10.1016/S0140-6736 (21) 00666-8.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2023 Číslo 2
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Vliv funkčního chrupu na paměť a učení
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#